研究阿托伐他汀鈣片治療常見心血管疾病的分子機制

馬頌華 曹幸 陶釔池 張安平 翁旭雁

[摘要]如今中國疾病譜已經(jīng)發(fā)生很大的變化，由急性傳染性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁苑莻魅拘约膊?。其中慢性非傳染性疾病中，我國心血管疾?。–ardiovascular disease）的發(fā)病率在不斷攀升，CVD的發(fā)病率和死亡率居高不下，CVD的防治負擔日益加重，加強心血管疾病的防治已刻不容緩。阿托伐他汀鈣片治療心血管疾病已經(jīng)較普遍，但其如何發(fā)揮治療心血管疾病的分子機制有待探究，本文就阿托伐他汀如何治療常見心血管藥物及其分子機制展開研究。

[關鍵詞]阿托伐他汀;心血管疾病;分子機制

[中圖分類號]R34 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）03-000-01

常見CMD包括：心力衰竭（}Ⅲ），冠心?。–HD），急性心肌梗死（AMD等。CVD的發(fā)生與人體中高敏c反應蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原、脂蛋白A，同型半胱氨酸，脂蛋白相關性磷脂酶A2（Lp-PLA2）有關，其中高敏c反應蛋白（hs-CRP）越來越引起重視，因其敏感性與特異性較高，與心血管事件相關性好，故有學者提出測定高敏c反應蛋白（hs-CRP）用以預測心血管急性事件，另外，機體同型半朧氨酸水平增高可導致血管內(nèi)皮細胞受損，使一氧化氮水平下降，內(nèi)皮素水平升高，結(jié)果導致動脈血管壁彈性蛋白的水解增強，引起血管彈性及順應性下降，從而引起CVD。阿托伐他汀鈣片可以通過降低這類產(chǎn)物從而達到治療CVD的目的。

1心力衰竭HF

心力衰竭的基本機制是心室重塑，在心肌受損后，神經(jīng)內(nèi)分泌因子被激活，誘發(fā)心室重塑，加重心肌細胞損傷壞死，進而導致心功能惡化?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPN）是一組以無活性酶原形式分泌的Zn2+依賴肽鏈內(nèi)切酶，在體內(nèi)主要參與細胞外基質(zhì)的降解或合成的生理及病理過程。MMP-13是主要降解間質(zhì)膠原的MMPs，降解I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等間質(zhì)性膠原的過程中起到啟動和限速的作用。

阿托伐他汀鈣片治療CVD作用機制則在MMPs上：（1）調(diào)控MMPs的活性并調(diào)節(jié)MMPs與MMPs特異性抑制物（TIMP）的活性平衡關系，抑制MMPs活性，增強TIMP活性，減少正常心肌膠原網(wǎng)絡破環(huán)最終預防或逆轉(zhuǎn)心室重塑。（2）抑制小G蛋白從而阻斷信號傳導降低MMPs表達，抑制巨噬細胞、平滑肌細胞以及內(nèi)分泌細胞分泌MMPs。另外，在轉(zhuǎn)錄、活化、活化后的抑制/降解3個水平可調(diào)節(jié)MMPs的活性，他汀類藥物在2個水平對MMPs進行調(diào)節(jié);同時它還抑制巨噬細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞等相關基因轉(zhuǎn)錄減少MMPs的合成和分泌。

2冠心病（cHD）

冠心病是一種較為常見的心臟疾病，其病因為患者冠狀動脈狹窄而引起心肌供血不足，導致心肌功能障礙，甚至發(fā)生器質(zhì)性病變?；颊吲R床表現(xiàn)為胸腔疼痛、眩暈、寒戰(zhàn)、氣促、出汗等癥狀。相關研究表明，血脂升高是引發(fā)冠心病的高危因素，血清總膽固醇（TC）每升高I%，冠心病的發(fā)生率升高2%，三酰甘油（TG）每升高I mmol/L，冠心病的發(fā)生率升高14%～37%。因此，降低患者血脂水平，有助于降低冠心病的發(fā)生率。

阿托伐他汀鈣片治療CHD可能的分子機制為：（I）膽固醇的前體物質(zhì)為甲羥戊酸，其合成的關鍵酶為HMG-CoA還原酶，HMG-CoA還原酶能將3-羥-3一甲戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸，阿托伐他汀能競爭性的抑制HMG-CoA還原酶因此降低體內(nèi)TC的含量達到治療CHD的目的;（2）阿托伐他汀鈣片中存在極性基團，增加了分子的親水性，易于被肝細胞攝取，從而增強了對HMG-CoA還原酶的抑制作用。（3）阿托伐他汀鈣片能夠增加細胞表面的肝低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量，有效增強了肝細胞對LDL的攝取和分解，還具有抑制肝細胞極低密度脂蛋白（VLDL）的生成，從而降低了體內(nèi)VLDL和LDL顆粒的總量。

3總結(jié)與展望

阿托伐他汀鈣片是應用最為廣泛的臨床降低血脂防治動脈粥樣硬化疾病的藥物。不僅能夠降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，而且減少低密度脂蛋白的生成。臨床上用于家族性高膽固醇血癥、混合性高脂血癥等癥。阿托伐他汀鈣片治療常見的CVD主要通過下調(diào)MMPs、降低人體內(nèi)TC含量以及抗炎和保護血管內(nèi)皮預防損傷等方面進行治療。現(xiàn)在已經(jīng)研究了部分阿托伐他汀的治療CVD的機制，那阿托伐他汀是否還存在其他治療CVD機制？進一步研究這些機制將為我們?nèi)媪私馄渲委熯^程提供更大的幫助。隨著對阿托伐他汀藥理作用認識的不斷加深以及治療CVD發(fā)生發(fā)展過程研究的進展，我們將更全面、更精確地了解阿托伐他汀調(diào)脂機制，最終為各種CVD的治療提供新的藥物靶點。此外，阿托伐他汀鈣片雖在心血管治療中有不可忽視的作用，但是長時間服用可能引起腸胃的不適和肝腎部分功能的下降。且由于每個人的身體素質(zhì)不同，阿托伐他汀鈣片的治療效果還是存在缺陷。