范輝　韓毅　馬駿

摘要?目的：觀察天麻鉤藤湯自發(fā)性高血壓模型大鼠的治療作用，并觀察其對(duì)血管氧化應(yīng)激的影響。方法：選取SD大鼠100只并隨機(jī)分為假手術(shù)組（10只）、模型組及中藥組（共90只），對(duì)模型組及中藥組大鼠進(jìn)行高鹽飼料喂養(yǎng)以誘導(dǎo)高血壓模型，最終將30只造模成功大鼠納入研究，即模型組、高劑量組及低劑量組，每組10只，中藥組大鼠分別接受1.32 kg/mL、及0.33 kg/mL天麻鉤藤湯灌胃，1次/d，連續(xù)干預(yù)10 d，療程結(jié)束后比較4組大鼠血壓變化，胸主動(dòng)脈的病理變化，外周血一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管假性血友病因子（vWF）水平變化，并用活性氧（ROS）檢測(cè)4組胸主動(dòng)脈細(xì)胞氧化應(yīng)激水平。結(jié)果：干預(yù)結(jié)束后中藥組大鼠的血壓水平均低于模型組，其中隨著天麻鉤藤湯劑量升高大鼠收縮壓降低越明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與假手術(shù)組比較，模型組及中藥組大鼠胸主動(dòng)脈均出現(xiàn)不同程度的病理受損變化，其中中藥組結(jié)構(gòu)、厚度、內(nèi)膜完整性均較模型組改善，其改善程度高劑量組優(yōu)于低劑量組。與模型組比較，中藥組大鼠外周血ET-1及vWF均有所下降，NO水平有所上調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中隨著天麻鉤藤湯劑量增加，大鼠上述指標(biāo)改善越明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與模型組大鼠比較，中藥組大鼠胸主動(dòng)脈ROS明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中高劑量組下降趨勢(shì)最明顯，與低劑量組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：天麻鉤藤湯可有效治療高血壓，可抑制動(dòng)脈氧化應(yīng)激水平，改善高血壓血管重構(gòu)。

關(guān)鍵詞?高血壓;自發(fā)性;天麻鉤藤湯;氧化應(yīng)激;血管重構(gòu);一氧化氮;內(nèi)皮素-1;血管假性血友病因子;機(jī)制

Effects of Tianma Gouteng Decoction on Spontaneously Hypertensive Rats and Its Intervention on Oxidative Stress of Vascular Wall

Fan Hui，Han Yi，Ma Jun

（Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumchi 830000，China）

Abstract?Objective：To observe the therapeutic effects of Tianma Gouteng Decoction on spontaneously hypertensive rats and its effects on the oxidative stress of vascular wall. Methods：A total of 100 SD rats were randomly divided into the sham operation group（10 rats），model group and traditional Chinese medicine（TCM）group（90 rats）. The rats in the model group and TCM group were fed with high salt diet to induce hypertensive model. Finally，30 successful SD rats were included in the study，that is，model group，high dose group and low dose group with 10 rats in each group. Rats of TCM group were given Tianma Gouteng Decoction（1.32 Kg/mL）and Tianma Gouteng Decoction（0.33 Kg/mL）once a day for 10 days. The changes of blood pressure，pathological changes of thoracic aorta，levels of nitric oxide（NO），endothelin-1（ET-1）and von Willebrand factor（vWF）in peripheral blood of rats in each group were compared after treatment. The level of cell oxidative stress in thoracic aorta wall of each group was detected. Results：1）After the intervention，the blood pressure level of rats in the TCM group was lower than that of the model group. The systolic blood pressure of rats in the Tianma Gouteng Decoction group decreased significantly with the increase of the dosage. The difference was statistically significant（P<0.05）; 2）HE staining showed that：compared with the sham operation group the thoracic aorta of rats in the model group and the TCM group appeared different impaired physiology. The structure，thickness and intimal integrity of the TCM group were better than those of the model group. The degree of improvement in the high dose group was higher than that of the low dose group. 3）Compared with the model group，ET-1 and vWF in peripheral blood of rats in TCM group decreased，while NO concentration was up-regulated. The difference was statistically significant（P<0.05）. With the increase of Tianma Gouteng Decoction dosage，the previous indexes of rats were improved more significantly. The difference was statistically significant（P<0.05）. 4）Compared with the model group，the ROS of thoracic aorta of rats in the TCM group decreased significantly. The difference was statistically significant（P<0.05）. The trend of ROS in the high-dose group was the most obvious（P<0.05）. The difference was statistically significant. Conclusion：Tianma Gouteng Decoction can effectively treat hypertension，inhibit arterial oxidative stress as well as improve vascular remodeling of hypertension.

Key Words?Hypertension; Spontaneous; Tianma Gouteng Decoction; Oxidative stress; Vascular remodeling; NO; ET-1; VWF; Mechanism

中圖分類(lèi)號(hào)：R289.4;R544文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.015

高血壓是心內(nèi)科常見(jiàn)的臨床疾病，對(duì)心、腦、腎等重要臟器均可造成嚴(yán)重的損害。長(zhǎng)期高血壓機(jī)體可產(chǎn)生血管重塑，導(dǎo)致腎小動(dòng)脈痙攣、硬化，誘發(fā)機(jī)體全身系統(tǒng)功能受損[1-2]。血管壁的氧化應(yīng)激是血管受損的核心原因。高血壓的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激關(guān)系密切，隨著自由基的堆積，機(jī)體內(nèi)活性氧類(lèi)（Reactive Oxygen Species，ROS）水平升高，并廣泛參與細(xì)胞和組織的損傷過(guò)程，進(jìn)一步惡化病情，故如果干預(yù)手段可通過(guò)抑制血管氧化應(yīng)激，恢復(fù)血管功能，可能成為治療自發(fā)性高血壓的新靶向[3-5]。自發(fā)性高血壓屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“風(fēng)?！奔啊邦^風(fēng)”等范疇，有氣血不足、肝陽(yáng)上亢、痰濁中阻、腎精虧虛4種證型，肝陽(yáng)上亢是其主要證型。天麻鉤藤湯出自《小兒衛(wèi)生總微論方》卷五。具有息風(fēng)止痙，解表祛風(fēng)，益氣平喘，開(kāi)竅醒神之功效，隨著中藥湯劑現(xiàn)代應(yīng)用的不斷深入，大量資料證實(shí)，天麻鉤藤湯可有效治療高血壓，但其作用機(jī)制目前尚不明了[6-8]。本研究利用高血壓模型大鼠模擬高血壓臨床病理，以天麻鉤藤湯治療為干預(yù)手段，探討其部分作用機(jī)制。

1?材料與方法

1.1?材料

1.1.1?動(dòng)物

選取SD大鼠100只，體質(zhì)量200～230 g，平均體質(zhì)量（209±3.8）g，均購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司（動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK（滬）2007-0005）。

1.1.2?藥物

天麻鉤藤湯由本院中藥研究院提供，中藥組成如下：鉤藤12 g、天麻9 g、石決明（先煎）30 g、桑葉12 g、生地黃15 g、石菖蒲12 g、茯苓12 g。利用水蒸氣回流法蒸煮后在減壓過(guò)濾后將水分蒸干，真空狀態(tài)下將藥劑干燥至粉末，密封包裝后置于4 ℃冰箱備用。

1.1.3?試劑與儀器

免疫組化染色試劑盒（邁新生物有限公司，批號(hào)：3829382）、無(wú)創(chuàng)鼠尾血壓計(jì)（奧爾科特有限公司）、NO Elisa試劑盒（江蘇江萊生物技術(shù)有限公司，貨號(hào)：22839）、ET-1 Elisa試劑盒（江蘇江萊生物技術(shù)有限公司，貨號(hào)：28374）、vWF Elisa試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，貨號(hào)：E-EL-R1079c）、全自動(dòng)石蠟切片機(jī)（徠卡有限公司）。

1.2?方法

1.2.1?分組與模型制備

選取40只大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組及中藥組，各15只，假手術(shù)組鼠齡（6±0.5）月，體質(zhì)量（260±9.8）g;模型組鼠齡（6±0.4）個(gè)月，體質(zhì)量（255±10.5）g;中藥組鼠齡（6±0.8）個(gè)月，體質(zhì)量（258±9.5）g;3組大鼠在鼠齡、體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

模型組及中藥組大鼠接受高鹽飼料喂養(yǎng)，以8%高鹽飼料連續(xù)喂養(yǎng)8周誘導(dǎo)高血壓模型，假手術(shù)組大鼠接受普通飼料喂養(yǎng)，從喂養(yǎng)第8周起，每周對(duì)大鼠的血壓進(jìn)行測(cè)量3次，喂養(yǎng)20周，將每次測(cè)量收縮壓≥130 mmHg大鼠視為造模成功[9]。本研究最終納入40只大鼠，具體是假手術(shù)組，模型組，高劑量組，低劑量組，各10只。

1.2.2?干預(yù)方法

造模后干預(yù)組大鼠接受天麻鉤藤湯灌胃，按《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物的等效劑量換算成1.32 kg/g及0.33 kg/g，1次/d，連續(xù)干預(yù)10 d，假手術(shù)組及模型組大鼠接受1 mL生理鹽水灌胃，4組均連續(xù)灌胃4周。

1.2.3?檢測(cè)指標(biāo)與方法

4組血壓測(cè)定：將大鼠固定于操作臺(tái)上，靜置5 min后安裝鼠尾無(wú)創(chuàng)血壓計(jì)，并將固定操作臺(tái)及鼠尾進(jìn)行預(yù)熱，再次將大鼠穩(wěn)定3 min，啟動(dòng)血壓測(cè)量軟件進(jìn)行血壓測(cè)定，每只大鼠均接受5個(gè)循環(huán)的預(yù)測(cè)定，數(shù)值穩(wěn)定后進(jìn)行10個(gè)循環(huán)的正式測(cè)定，每循環(huán)30 s，登記大鼠的收縮壓及舒張壓，計(jì)算平均值。

HE染色觀察胸主動(dòng)脈病理變化：從4組中隨機(jī)選取3只大鼠，取出胸主動(dòng)脈，將所獲組織置于10%多聚甲醛固定24 h，隨后取出組織進(jìn)行脫水，步驟如下：二甲苯（Ⅰ）15 min-二甲苯（Ⅱ）15 min-無(wú)水乙醇12 min-無(wú)水乙醇5 min-80%乙醇8 min-蒸餾水5 min，隨后將組織進(jìn)行石蠟包埋，切片后中性樹(shù)膠封固，蘇木精液染色5 min，清水沖洗3 min，顯微鏡下觀察并進(jìn)行圖像采集。

血管壁應(yīng)激水平測(cè)定：從4組中隨機(jī)選取3只大鼠，取出胸主動(dòng)脈，將所獲組織置于10%多聚甲醛固定24 h，隨后取出組織進(jìn)行脫水，通過(guò)二甲苯（Ⅰ）15 min-二甲苯（Ⅱ）15 min-無(wú)水乙醇12 min-無(wú)水乙醇5 min-80%乙醇8 min-蒸餾水5 min，隨后將組織石蠟包埋、切片，再經(jīng)二甲苯、乙醇脫蠟、脫二甲苯，隨后用事先配制好的0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗3次，15 s/次，經(jīng)微波修復(fù)后加入二氫乙啶溶液，室溫下避光孵育30 min，在熒光顯微鏡下觀察，用綠光激發(fā)后ROS陽(yáng)性細(xì)胞表現(xiàn)為紅色，攝取圖片。

1.3?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Excel表格對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行登記，使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢測(cè)，符合正態(tài)分布用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?4組血壓變化比較

干預(yù)結(jié)束后中藥組大鼠的血壓水平均低于模型組，其中隨著天麻鉤藤湯劑量升高大鼠收縮壓降低越明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2?HE染色結(jié)果

與假手術(shù)組大鼠比較，模型組及中藥組大鼠胸主動(dòng)脈均出現(xiàn)不同程度的病理受損征象，模型組大鼠主動(dòng)脈弓血管壁結(jié)構(gòu)受損嚴(yán)重，血管壁通透性明顯增高，有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以中性粒細(xì)胞為主，血管平滑肌細(xì)胞排列紊亂，纖維結(jié)構(gòu)斷層，增生、肥大，血管壁明顯增厚。中藥組大鼠胸主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)、厚度、內(nèi)膜完整性均明顯改善，血管壁通透性降低，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，血管平滑肌增生及肥大現(xiàn)象較模型組改善，其改善程度高劑量組大于低劑量組。見(jiàn)圖1。

2.3?4組ET-1、vWF及NO比較

與模型組比較，中藥組大鼠外周血ET-1及vWF均有所下降，NO水平有所上調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中隨著天麻鉤藤湯劑量升高大鼠上述指標(biāo)改善越明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4?4組血管壁氧化應(yīng)激比較

利用熒光探針對(duì)各組大鼠胸主動(dòng)脈ROS表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，假手術(shù)組大鼠胸主動(dòng)脈只有少量陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)，模型組可見(jiàn)大量細(xì)胞核染紅的陽(yáng)性細(xì)胞，低劑量組及高劑量組陽(yáng)性細(xì)胞較模型組減少，其中高劑量組減少的趨勢(shì)更明顯。見(jiàn)圖2。

3?討論

機(jī)體長(zhǎng)期處于高血壓狀態(tài)可引起血管壁結(jié)構(gòu)破壞/功能紊亂，是心血管事件核心危險(xiǎn)因素。血管結(jié)構(gòu)及功能受損后極易引起血管炎性反應(yīng)，同時(shí)伴隨著高凝狀態(tài)、氧化/抗氧化系統(tǒng)平衡障礙，由此進(jìn)一步引發(fā)心血管事件發(fā)生率。近年來(lái)，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)血壓方面的作用日益受重視，且相關(guān)研究亦日益升溫。首先中藥可協(xié)助西藥發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓的作用，減少西藥用量，從而減輕西藥引起的不良反應(yīng)。此外中藥可對(duì)臨床高血壓患者進(jìn)行“調(diào)理”，遏制其高血壓進(jìn)展，促使血壓維持于正常范圍內(nèi)，延緩甚至避免西藥的過(guò)早介入。天麻鉤藤湯源自《中醫(yī)內(nèi)科雜病證治新義》，有平肝熄風(fēng)、清熱活血、補(bǔ)益肝腎之功效，主治肝陽(yáng)上亢、肝風(fēng)內(nèi)擾之證。肝陽(yáng)偏亢，風(fēng)陽(yáng)上擾，故患者出現(xiàn)頭痛、眩暈之證候，肝陽(yáng)有余，化熱擾心，肝陽(yáng)上亢型高血壓多本虛標(biāo)實(shí)，以標(biāo)實(shí)為主，治療應(yīng)以平肝熄風(fēng)為主，佐以清熱安神、補(bǔ)益肝腎之品。方中天麻、鉤藤有平肝熄風(fēng)之功，共為君藥。石決明咸寒質(zhì)重，既可平肝潛陽(yáng)，又可清熱明目，與天麻、鉤藤合用，加強(qiáng)平肝熄風(fēng)之力，牛膝引血下行，并能活血利水，共為臣藥。杜仲、寄生補(bǔ)益肝腎以治本;梔子、黃芩清肝降火，以折其亢陽(yáng);益母草合川牛膝活血利水，有利于平降肝陽(yáng);夜交藤、茯神寧心安神，共為佐藥。諸藥合用，共奏平肝熄風(fēng)、清熱活血、補(bǔ)益肝腎之功[10-12]。在本研究發(fā)現(xiàn)加用天麻鉤藤湯干預(yù)后可明顯降低高血壓模型大鼠的血壓，且具有一定的劑量依賴(lài)性。

本研究利用HE染色法觀察血管內(nèi)膜的形態(tài)及整體結(jié)構(gòu)，接受高血壓造模的大鼠血管內(nèi)皮均出現(xiàn)不同程度的損傷，這說(shuō)明高血壓確對(duì)血管內(nèi)皮有破壞效應(yīng)，而天麻鉤藤湯可明顯逆轉(zhuǎn)其病理程度，對(duì)血管內(nèi)皮有一定的保護(hù)效應(yīng)。NO與ET-1均屬于血管活性因子，二者具有相互拮抗效應(yīng)，高血壓發(fā)生時(shí)NO與ET-1的穩(wěn)態(tài)受破壞，主要表現(xiàn)為NO合成釋放減少而ET-1水平上調(diào)，這與本研究結(jié)果一致，我們發(fā)現(xiàn)模型組大鼠外周血NO水平降低，而ET-1有明顯上調(diào)趨勢(shì)。有提示NO與ET-1的平衡可作為高血壓相關(guān)內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能障礙的檢測(cè)指標(biāo)，其在血管內(nèi)皮損傷方面具有直接的觀測(cè)意義[13-16]。在本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)天麻鉤藤湯干預(yù)后大鼠外周血NO水平上升，ET-1水平下降，這說(shuō)明天麻鉤藤湯可能抑制了NO合成途徑，通過(guò)恢復(fù)NO與ET-1穩(wěn)態(tài)而保護(hù)高血壓機(jī)體的血管內(nèi)皮。血液循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)亦是判定血管內(nèi)皮情況的重要指標(biāo)，vWF由內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放、儲(chǔ)存，廣泛參與機(jī)體的凝血調(diào)節(jié)。正常機(jī)體內(nèi)vWF含量極少，當(dāng)血管內(nèi)皮受損后大量的vWF釋放入血，促使血小板黏聚力增加，血漿中的凝血酶原被激活，誘發(fā)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步破壞內(nèi)皮[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)天麻鉤藤湯干預(yù)后大鼠外周血vWF水平下降，這說(shuō)明天麻鉤藤湯可以通過(guò)下調(diào)vWF表達(dá)而修復(fù)受損內(nèi)皮。

本研究通過(guò)熒光探針發(fā)現(xiàn)接受高血壓模型制備的大鼠主動(dòng)脈氧化應(yīng)激水平增加，高血壓發(fā)生時(shí)機(jī)體組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基增加，機(jī)體對(duì)其清除能力減弱，ROS在機(jī)體內(nèi)蓄積，隨著ROS水平上調(diào)其對(duì)血管的氧化損傷日趨嚴(yán)重[19-22]。機(jī)體多種ROS參與血管損傷過(guò)程，病理狀況下大量的ROS可影響血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能，導(dǎo)致血管順應(yīng)性降低，最終誘發(fā)或惡化高血壓。與此同時(shí)，機(jī)體長(zhǎng)期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)則極易誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，直接導(dǎo)致血管重構(gòu)，故檢測(cè)血管壁的氧化應(yīng)激水平可直接觀察血管功能。

綜上所述，天麻鉤藤湯可有效治療高血壓，可抑制動(dòng)脈氧化應(yīng)激水平，改善高血壓血管重構(gòu)，但中藥具有多作用靶點(diǎn)的效應(yīng)，故此僅有部分機(jī)制，下階段將研究天麻鉤藤湯的作用機(jī)制。

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