羅瑞欽，鄭粵文

[上海中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院），廣東 深圳 518021]

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack,TIA）是局灶性腦缺血導(dǎo)致的突發(fā)短暫性、常有反復(fù)發(fā)作、非典型的神經(jīng)系統(tǒng)障礙，通常被患者及醫(yī)生忽視。TIA 是缺血性腦卒中最重要的高危因素，因此，早期識別及預(yù)防是避免缺血性腦卒中的重要手段[1-2]。中醫(yī)將TIA 歸屬于中風(fēng)[3]，近年來中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療短暫性腦缺血發(fā)作已取得部分成效，但是仍缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[4-6]。本研究通過Meta 分析的方法，進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療短暫性腦缺血療效評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure,CNKI）（http:www.cnki.net/），萬方期刊數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data Knowledge Service Platform,WDKSP）（http://www.wanfangdata.com.cn/），維普資訊中文期刊服務(wù)平臺（Chinese Scientific Journals Full-Text Database）（http://qikan.cqvip.com/），Cochrane library(https://www.cochranelibrary.com/library)，Pubmed（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed），springer link（https://link.springer.com/），EBSCOAcademic Search Complete（http://connection.ebscohost.com/），Elsevier-SDOL（ScienceDirect Online）（https://www.sciencedirect.com/）。其中中國知網(wǎng)、萬方期刊數(shù)據(jù)庫及維普資訊中文期刊服務(wù)平臺以“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”“短暫性腦缺血”“療效觀察”“臨床研究”“臨床對比觀察”“臨床分析”“療效分析”“對照研究”為主題詞或關(guān)鍵詞檢索，檢索時間為1990年7月—2018年7月。英文文獻(xiàn)檢索方法：在pubmed中以“Transient Ischemic Attack”“Brain TIA”“Carotid Circulation Transient Ischemic Attack”“Transient Ischemic Attack,Carotid Circulation”“Transient Ischemic Attack,Vertebrobasilar Circulation Posterior Circulation Transient Ischemic Attack”“Transient Ischemic Attack,Anterior Circulation”“Brainstem Ischemia”“Traditional Tongue Assessments”“Tongue Assessment,Traditional”“Traditional Tongue Assessment”“Traditional Tongue Diagnoses”“Tongue Diagnosis,Traditional”“Tongue Diagnoses,Traditional” “Traditional Tongue Diagnosis”“Chinese Medicine,Traditional”“Chinese Traditional Medicine”“Zhong Yi Xue”“Traditional Medicine，Chinese”“Hsueh,Chung I”“Traditional Chinese Medicine”“traditional integrated western medicine”“Combination of traditional Chinese medicine and western medicine”“combination of traditional Chinese medicine with western medicine”“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”“randomized”“placebo”“drug therapy”“randomly”“groups”為主題詞及關(guān)鍵詞按照布爾邏輯檢索條件，檢索英文文獻(xiàn)，springer link，EBSCO-Academic Search Complete 及Elsevier-SDOL（Science Direct Online）均按照以上檢索方法檢索，時間不限檢索全部相關(guān)文獻(xiàn)。由2 位按照文章題目和摘要檢索獨(dú)立完成，檢索結(jié)束后分別將2 位檢索文獻(xiàn)結(jié)果比較，對有爭議的文獻(xiàn)經(jīng)討論后決定是否納入研究。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 公開發(fā)表在國內(nèi)外期刊及未公開發(fā)表，語言為中文或英文，設(shè)計(jì)為半隨機(jī)及隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。參照1993年中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科協(xié)會腦病專業(yè)委員會第6 次學(xué)術(shù)會議、國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組第2 次會議通過的《中風(fēng)病先兆證診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[7]，符合《中風(fēng)腦病診療全書》[8]中TIA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，第四屆全國腦血管病會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[9]中TIA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照全國腦病協(xié)作組第2 次會議制定的《中風(fēng)先兆證診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[7]，參考《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南（2010）[10]。

1.2.2 擬定納入標(biāo)準(zhǔn) ①既往有TIA 病史；②有陣發(fā)性眩暈、視物模糊、復(fù)視或斜視；短暫性言語蹇澀，發(fā)作性偏身麻木、無力或活動不靈等中風(fēng)先兆主癥2項(xiàng)以上，或兼有頭脹痛、手指麻木、健忘，神情呆滯、倦怠、嗜臥等次癥，舌質(zhì)淡胖或淡暗或紫黯、苔白、脈沉細(xì)或細(xì)澀，辨證屬中醫(yī)氣虛血瘀、痰濕內(nèi)阻證型；③年齡＞45 歲。除外顱腦腫瘤、美尼爾病、癲癇；④經(jīng)頭顱CT 或MRI 檢查確診；⑤符合血濁證的辨證標(biāo)準(zhǔn)，癥見言語呆滯、神情淡漠、食欲不振、面無血色，舌淡、苔白，脈遲；⑥神經(jīng)內(nèi)科臨床評分量表（ABCD2）評分≥4。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、動物實(shí)驗(yàn)、病案報(bào)道、病例回顧分析、護(hù)理相關(guān)、針灸治療、中醫(yī)綜合治療及單純的療效研究未設(shè)立對照組。①嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能不全或患有造血系統(tǒng)疾病者；②經(jīng)頭顱CT 或MRI 檢查示顱內(nèi)有出血或梗死灶者；③近期接受過大手術(shù)或遭受過嚴(yán)重創(chuàng)傷者；④本研究所用藥物過敏者；⑤精神疾病患者。

1.3 干預(yù)措施

對照組：基礎(chǔ)治療（包括降血壓、降血脂等）+阿司匹林；觀察組：基礎(chǔ)治療+阿司匹林+中藥治療。

1.4 療效評估及指標(biāo)指標(biāo)

采用計(jì)分法，對中風(fēng)先兆證的主癥和次癥進(jìn)行評定計(jì)分。眩暈、偏身麻木、言語謇澀、暈厥、輕癱的癥狀評分按照4 級評定標(biāo)準(zhǔn)，每項(xiàng)癥狀根據(jù)嚴(yán)重程度計(jì)0、2、4 或6 分，分?jǐn)?shù)越高表明越嚴(yán)重；次癥包括頭脹痛、手指麻木、健忘、神情呆滯、倦怠嗜臥、步履不正的癥狀評分按照2 級評定標(biāo)準(zhǔn)，癥狀消失計(jì)0 分，癥狀存在計(jì)2 分。其療效評定以療效百分?jǐn)?shù)為依據(jù)。療效百分?jǐn)?shù)=（治療前總分?jǐn)?shù)-治療后總分?jǐn)?shù)）×100%，臨床治愈：療效百分?jǐn)?shù)≥95%；顯效：療效百分?jǐn)?shù)60%～＜95%；有效：療效百分?jǐn)?shù)為20%～＜60 %；無效：療效百分?jǐn)?shù)＜20%，乃至療效百分?jǐn)?shù)為負(fù)數(shù)，甚至發(fā)生中風(fēng)。血流變學(xué)指標(biāo)：血漿黏度。

1.5 數(shù)據(jù)提取

閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本、資料收集時間、干預(yù)與對照或暴露與非暴露因素、療效評估及指標(biāo)、是否隨訪。見表1、2。

表1 納入文獻(xiàn)特征（臨床療效）

續(xù)表1

表2 納入文獻(xiàn)特征（血漿黏度）

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Review Manager 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）采用森林圖表示，漏斗圖繪制進(jìn)行異質(zhì)性評價，采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.1 且I2≥50 則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)果的合并，相反則采用固定效應(yīng)模型合并，采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚評價。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)

本研究共檢索出1 357 篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)348 篇，排除干預(yù)措施不符合、個案報(bào)道、案例報(bào)道、護(hù)理相關(guān)、針灸相關(guān)及未獲的全文文獻(xiàn)989 篇，最終20 篇文獻(xiàn)[4-6，11-27]納入研究（見圖1）。納入文獻(xiàn)異質(zhì)性評價及發(fā)表偏倚評價見圖2、3。

2.2 臨床療效評估

通過Meta 分析進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療TIA 療效評估，見圖4。

圖1 納入研究文獻(xiàn)流程

17篇文獻(xiàn)[4-6，11-19，21-23，27-28]，1 794 例患者納入研究，并采用計(jì)分法，對中風(fēng)先兆證的主癥和次癥進(jìn)行評定計(jì)分及療效百分?jǐn)?shù)評估中西醫(yī)結(jié)合治療TIA 療效。其中治療組903 例患者，對照組891 例患者。納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性評價（χ2=10.40，P=0.85，I2= 0%），因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型，療效值和95% CI計(jì)算（=4.36，95% CI：3.16，6.00，P＜0.05）。Meta分析顯示中西醫(yī)結(jié)合治療TIA 療效評估優(yōu)于單純阿司匹林和或基礎(chǔ)治療效果。

2.3 血漿黏度

6 篇文獻(xiàn)，1094 例患者納入研究采用血漿黏度，進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療TIA 療效的評估，其中治療組556 例患者，對照組538 例患者，納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性評價（χ2=59.04，P=0.000，I2=92%），因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行血漿黏度SMD 值和95% CI 計(jì)算（SMD=-0.130±0.085，95% CI：-0.22，0.05，P＜ 0.05）。Meta 分析顯示中西醫(yī)結(jié)合治療TIA 療效與單純阿司匹林和或基礎(chǔ)治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 中西結(jié)合治療TIA 臨床療效漏斗圖

圖3 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評估

圖4 中西結(jié)合治療TIA 臨床療效森林圖

圖5 中西結(jié)合治療TIA 對血漿黏度影響的森林圖

3 討論

中西醫(yī)結(jié)合治療TIA 療效優(yōu)于單純阿司匹林和或基礎(chǔ)治療，但是對于血漿黏度的影響兩者無差異，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療TIA 較單純阿司匹林和或基礎(chǔ)治療在改善中風(fēng)先兆證的主癥和次癥進(jìn)行評定計(jì)分及療效百分?jǐn)?shù)評估有明顯優(yōu)勢，在治療過程中對血漿黏度未有明顯影響，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

20 篇文獻(xiàn)納入本研究，雖提及隨機(jī)對照，但大多數(shù)文獻(xiàn)并未提及具體的隨機(jī)方法，實(shí)施者、結(jié)局等具體盲法評估。因此，可能會存在文獻(xiàn)選擇偏倚、結(jié)局偏倚，臨床研究應(yīng)嚴(yán)格遵守隨機(jī)對照原則，分配隱藏，盲法評估結(jié)局或者結(jié)果。臨床試驗(yàn)中應(yīng)嚴(yán)格應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)，如CONSORT（CON solidated Standards of Reporting Trials），及使用盲法降低文獻(xiàn)偏倚，提高文獻(xiàn)質(zhì)量[29-30]。臨床試驗(yàn)中致殘及致死率是評估腦卒中治療是否有效的最重要的研究終點(diǎn)，其中致死率與隨訪時間密切相關(guān)，納入本研究試驗(yàn)的隨訪時間介于15 d～12 個月，隨訪時間差別較大可能會導(dǎo)致循證證據(jù)支持度減弱，而且腦卒中的患者需要更長的時間恢復(fù)功能，所以隨訪時間設(shè)置為3～6 個月或者更長可能更合理[31]。

因此，在進(jìn)一步臨床研究中，合理的隨機(jī)對照、多中心大樣本研究、充足時間的隨訪是必要的，并可為臨床提供更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。