尿酸的動態(tài)變化與代謝綜合征的關(guān)聯(lián)研究

范永君 劉啟貴 劉珂華 劉 穎 宋桂榮△

【提 要】 目的 運用聯(lián)合模型(Joint模型)分別探討男性和女性尿酸(UA)值隨時間的動態(tài)變化對代謝綜合征(MetS)發(fā)生的影響，為MetS的預(yù)防提供依據(jù)。方法 從遼寧省大連市某三甲醫(yī)院健康體檢中心收集2010年3月-2016年4月體檢次數(shù)≥3的個體的體檢數(shù)據(jù)，對男性和女性分別建立一般Cox模型和Joint模型，分析UA基線水平與縱向變化對MetS發(fā)生的影響。結(jié)果 本研究最終有2317名健康體檢者納入分析。一般Cox模型結(jié)果顯示，女性基線UA對數(shù)值(LNUA)與MetS發(fā)病呈正相關(guān)，基線LNUA每增加一個單位，發(fā)生MetS的危險性就增加3.6734倍(95%CI:1.6623，8.1180)；Joint模型顯示女性LNUA的縱向變化與MetS的發(fā)生呈正相關(guān)，個體LNUA每縱向增加一個單位，發(fā)生MetS的風險就增加9.2535倍(95%CI：1.3948,61.3962)。結(jié)論 健康女性個體UA值的縱向增高會增加MetS發(fā)病風險，應(yīng)關(guān)注女性個體UA值的動態(tài)變化，保持UA水平穩(wěn)定，降低MetS發(fā)生的風險，而男性個體UA值與MetS的關(guān)聯(lián)還有待于進一步研究。

代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)是腹部肥胖、血脂異常(甘油三脂升高，高密度脂蛋白降低)、高血糖和高血壓多種代謝紊亂的集合[1-3]。很多研究發(fā)現(xiàn)尿酸(uric acid，UA)水平的升高與MetS有關(guān)，并建議將高UA作為MetS的組分之一[4-6]，但UA是否是MetS確定的危險因素仍倍受爭議。

目前，UA與MetS關(guān)系的研究大多是橫斷面研究或病例對照研究，也有少部分隊列研究[7-8]，但使用的是傳統(tǒng)的Cox回歸、logistic回歸等方法分析UA基線水平對MetS發(fā)病的影響。實際上，隨訪過程中個體的UA不一定一直保持在基線水平，當個體飲食結(jié)構(gòu)改變、吸煙飲酒等生活方式改變、服藥或機體出現(xiàn)某種異常等都有可能導(dǎo)致個體UA水平發(fā)生變化，可見，只利用UA基線水平而丟棄UA隨時間動態(tài)變化的信息來探索UA與MetS的關(guān)系是局限的、不合理的。因此，本文基于健康體檢人群的縱向數(shù)據(jù)，利用聯(lián)合模型(Joint模型)分別分析男性與女性個體的UA基線水平以及UA的動態(tài)變化對MetS發(fā)病的影響，旨在準確地揭示UA與MetS的關(guān)系，為有效預(yù)防MetS的發(fā)生提供科學依據(jù)。

對象與方法

1.對象

收集2010年3月-2016年4月在大連市某三甲醫(yī)院體檢中心進行健康體檢的體檢者信息[9-11]。基線隊列納入標準：(1)基線無糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、嚴重肝臟疾病及腎臟疾病病史者；(2)基線無MetS者；(3)基線UA值無缺失且基線UA正常者(男性UA≤420μmol/L,女性UA≤360μmol/L定義為UA正常[12])；(4)基線MetS相關(guān)診斷信息(身高、體重、血壓、血糖、血脂水平)無缺失者；(5)體檢次數(shù)≥3。本研究共有2820名研究對象納入基線隊列。

排除標準：進入基線隊列的個體，在其體檢隨訪過程中，因MetS診斷相關(guān)指標或UA水平在某次體檢隨訪時缺失，且刪除該次體檢隨訪記錄后導(dǎo)致該個體的體檢次數(shù)<3，刪除這樣的個體503例，最終共有2317名研究對象構(gòu)成分析隊列。體檢隨訪期間發(fā)生MetS者和隨訪到2016年4月還未發(fā)生MetS者均視為研究終點，研究對象一旦發(fā)生MetS，隨訪終止，刪除其發(fā)生MetS后的數(shù)據(jù)。

2.Mets的診斷標準

根據(jù)2009年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)和美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)等機構(gòu)頒布的聯(lián)合聲明(joint interim statement，JIS)進行MetS診斷[9-11,13]，其診斷標準如下：(1)腹型肥胖：根據(jù)腰圍診斷，不同國家、種族和地區(qū)的診斷標準不同。由于健康體檢項目的限制，我們未收集到腰圍數(shù)據(jù)，根據(jù)查閱的相關(guān)參考文獻，本研究采用與上述腰圍關(guān)系緊密的體質(zhì)指數(shù)≥25.0kg/m2替代[14-15]；(2)甘油三酯(triglyceride，TG)≥1.7mmol/L(150mg/dL)，或已接受高TG治療；(3)男性高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0mmol/L(40mg/dL)，女性HDL-C<1.30mmol/L(50mg/dL)，或已接受異常HDL-C的治療；(4)高血壓：收縮壓≥130mmg和或舒張壓≥85mmg或已接受降壓治療；(5)空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)升高：FPG≥5.6mmol/L(100mg/dL)，或已接受降糖治療。具備以上5項組成成分中的3項或3項以上者即可診斷為MetS。

3.一般Cox比例風險回歸模型

本研究樣本中男女比例差別較大且男性人數(shù)少，男女UA水平不同，因此對男性人群和女性人群分別建立模型如下：

h(t，X)=h0(t)exp(β1年齡+β2基線LNUA)

“年齡”為中心化的基線年齡，即研究對象第一次體檢時的基線年齡與所有研究對象基線中位年齡的差值；“基線LNUA”表示第一次體檢時UA的對數(shù)值。

4.Joint模型

Joint模型[16-17]通過關(guān)聯(lián)系數(shù)α將多水平模型與一般Cox模型結(jié)合起來，因模型要求UA值應(yīng)滿足對稱分布，所以將UA進行對數(shù)轉(zhuǎn)換，得到LNUA，分別對男性人群和女性人群建立模型如下：

yij表示LNUA真實值，i為每個個體的序號，j為隨訪次數(shù)，mi(t)表示yij試圖接近的真實值，εij表示隨機誤差，滿足εij～N(0，σ2)[9-11]?！皶r間”表示第一次體檢至之后每次隨訪的時間間隔；“×”表示交互作用。b0表示截距；b1～b3分別表示mi(t)隨時間、年齡、時間和年齡交互的平均變化情況；u0i為截距的隨機效應(yīng)，表示個體間截距的變異；u1i為時間斜率b1的隨機效應(yīng)，表示個體間時間斜率b1的變異；Mi(t)表示mi在t時間之前的歷史，xi表示hi(t)的不隨時間變化的基本自變量[18]。α為關(guān)聯(lián)系數(shù)，反映mi(t)對hi(t)的影響。

5.統(tǒng)計學分析方法

用R 3.2.3軟件建立男性人群和女性人群的一般Cox模型以及Joint模型，P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.基本情況

本研究共隨訪2317名研究對象，男性577人，占總體的24.90%，女性1740人，占總體的75.10%，總體基線年齡在19～89歲，中位基線年齡36歲。中位隨訪年限為3.90(2.06,4.95)年。隨訪期間一共有295人發(fā)生MetS，其中男性119人，女性176人,總累積發(fā)病率為12.73%，總發(fā)病密度為1.79/100人年，男性累積發(fā)病率為20.62%，發(fā)病密度為3.47/100人年，女性累積發(fā)病率為10.11%，發(fā)病密度為1.35/100人年。

2.Cox模型結(jié)果

由表1可知，男性年齡、基線LNUA對MetS發(fā)病的影響均無統(tǒng)計學意義。女性基線LNUA對MetS發(fā)病的影響有統(tǒng)計學意義，而年齡無統(tǒng)計學意義，即女性基線LNUA每增加一個單位，發(fā)生MetS的危險性就增加3.6734倍(95% CI:1.6623,8.1180)。

3.Joint模型

將隨訪時間、年齡、時間與年齡的交互作用放入Joint模型的多水平模型部分，將基線LNUA和年齡放入Joint模型的生存模型部分。由表2可見，男性Joint模型中Cox子模型部分，基線LNUA、年齡均無統(tǒng)計學意義。Joint模型結(jié)果顯示，α無統(tǒng)計學意義，即LNUA隨時間的動態(tài)變化與MetS的發(fā)生無關(guān)聯(lián)。

由表3可見，女性Joint模型中Cox子模型部分基線LNUA、年齡均無統(tǒng)計學意義。Joint模型結(jié)果顯示，α有統(tǒng)計學意義，即LNUA隨時間的動態(tài)變化與MetS的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，個體LNUA每縱向增加一個單位，發(fā)生MetS的風險就增加9.2535倍(95%CI：1.3948,61.3962)。

表1 基線LNUA與MetS關(guān)系的一般Cox回歸模型結(jié)果

表2 男性LNUA隨時間的動態(tài)變化與MetS關(guān)系的Joint模型結(jié)果

表3 女性LNUA隨時間的動態(tài)變化與MetS關(guān)系的Joint模型結(jié)果

討 論

正常情況下，人體內(nèi)UA的產(chǎn)生與排泄處于一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)。當機體出現(xiàn)嘌呤代謝紊亂、腎功能損傷、惡性腫瘤等代謝異?；蚣膊r，機體內(nèi)由肝細胞產(chǎn)生的UA增加，引起胰島素抵抗、脂代謝紊亂、內(nèi)皮細胞功能紊亂進而加重高血壓、糖尿病、冠心病、MetS等慢性疾病[19]。本研究基于健康體檢隊列，利用Joint模型著重分析個體UA水平的縱向變化與MetS發(fā)生的關(guān)聯(lián)。

有很多研究顯示UA水平與MetS的關(guān)系存在性別差異，但是研究結(jié)果并不完全一致。中國臺灣一項有關(guān)UA與MetS關(guān)系的研究顯示MetS的發(fā)生與高UA有關(guān)，且女性UA與MetS的關(guān)系比男性更密切[20]。天津?qū)W者Zhang的研究顯示男性和女性的高UA水平都是MetS發(fā)生的危險因素。武漢一項UA濃度是否與MetS相關(guān)的研究顯示，UA導(dǎo)致MetS發(fā)病危險并無性別差異。本研究的Joint模型結(jié)果顯示男性基線UA水平與UA水平的縱向增加均不是MetS的危險因素，而女性UA水平的縱向增加是MetS的危險因素。未發(fā)現(xiàn)男性UA水平的縱向升高增加MetS發(fā)病風險，可能有以下幾點原因：一方面男性由于激素水平的原因使其UA水平始終處于很高的狀態(tài)，而當UA處于高水平狀態(tài)時，機體自身可能會有一個調(diào)整來抑制UA的繼續(xù)增加。另一方面UA易受飲食和環(huán)境的因素影響，有研究發(fā)現(xiàn)在男性中啤酒與高UA水平相關(guān)，而在女性中沒有發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系[21]，且男性普遍社交活動多，有飲酒等不良行為習慣，導(dǎo)致男性UA水平普遍持續(xù)處于高水平狀態(tài)，因此，也可以認為UA并不是男性發(fā)生MetS的靈敏預(yù)測因子。由于本研究中男性例數(shù)較少，此結(jié)論以及其機制還需進一步驗證。

一般Cox模型僅利用基線數(shù)據(jù)，忽視了UA等指標的動態(tài)變化，利用的信息量少且是從群體的角度出發(fā)，而Joint模型利用的是縱向數(shù)據(jù)，從個體的角度出發(fā)，可以更準確地分析個體某指標值隨時間變化規(guī)律以及個體指標隨時間的變化對事件發(fā)生結(jié)局的影響。本研究女性的一般Cox模型中基線LNUA與MetS發(fā)病風險有正向關(guān)聯(lián)，而在聯(lián)合模型中基線LNUA值對MetS的影響無統(tǒng)計學意義，但個體LNUA的縱向增加與MetS的發(fā)病有正向關(guān)聯(lián)，可能當同時考慮個體LNUA的動態(tài)變化與基線LNUA水平對MetS發(fā)病的影響時，個體LNUA的動態(tài)增加比基線LNUA水平升高對MetS發(fā)病的影響更大。女性一般Cox模型中基線LNUA值每增加一個單位，發(fā)生MetS的風險增加3.6734倍(95%CI:1.6623,8.1180)，這從橫斷面的角度揭示了UA水平越高的個體發(fā)生MetS的風險越大；而在聯(lián)合模型中，LNUA縱向每增加一個單位，發(fā)生MetS的風險就增加9.2535倍(95% CI：1.3948,61.3962)，這從個體的角度揭示了UA的動態(tài)增加與MetS發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)。這提示我們應(yīng)更重視女性個體UA水平的動態(tài)變化，如果女性個體UA水平多年間持續(xù)增加，也預(yù)示著機體代謝出現(xiàn)異常變化，應(yīng)警惕MetS風險的增加，積極對個體采取降UA的措施，保持其穩(wěn)定，從而降低MetS的發(fā)生風險。

綜上，在健康管理中，不應(yīng)只關(guān)注個體某一次UA的檢驗結(jié)果，應(yīng)持續(xù)關(guān)注個體UA水平連續(xù)多年的動態(tài)變化，尤其是女性，這將有助于及早發(fā)現(xiàn)MetS的高危個體，及早采取預(yù)防措施。

本研究的局限性：(1)本研究的數(shù)據(jù)僅來自大連市一家醫(yī)院，且女性體檢者較多，因此可能會產(chǎn)生選擇偏倚，限制普遍性；(2)體檢隨訪時間尚短，不能更全面地顯示個體UA的動態(tài)變化特點；(3)本研究除了年齡、性別外，沒有探討其他因素對UA水平的影響，哪些因素導(dǎo)致了UA水平的升高，如何防控其升高應(yīng)成為今后的研究重點。