譚敏儀 曾燕妮 袁強 吳志成 嚴宗偉

高、低級別軟骨肉瘤在臨床、影像及組織學檢查時均不易鑒別，臨床處理手段差異較大。生長活躍的內生軟骨瘤、不典型性軟骨樣腫瘤、中間型軟骨性腫瘤與軟骨肉瘤Ⅰ級[1]統(tǒng)一歸為低級別軟骨肉瘤，其復發(fā)轉移率較低,臨床處理手段一致。軟骨肉瘤Ⅱ、Ⅲ級和去分化軟骨肉瘤預后差，歸為高級別軟骨肉瘤，一般采取廣泛切除術，必要時采取截肢術。高、低級別軟骨肉瘤需要影像學、組織學結合臨床的長期隨訪觀察，必要時手術干預。術前預測軟骨肉瘤等級會影響手術類型和輔助治療，但目前的影像學分級方法并不十分準確。動態(tài)增強MRI(DCE-MRI)可以測量注射后組織中釓濃度的變化，并提供血管化和灌注數(shù)據(jù)，當用于軟骨腫瘤時，可提供腫瘤血管化、灌注、毛細血管通透性和間隙體積的信息，有助于區(qū)分軟骨肉瘤的級別[2]。Sathy等[3]評估了DCE-MRI參數(shù)和小鼠鼻咽癌腫瘤模型體積，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積發(fā)生明顯變化之前即可有DCEMRI參數(shù)的變化，認為在腫瘤生長之前就有血管生成。DCE-MRI可以通過動態(tài)影像計算興趣區(qū)（ROI）信號強度的變化來獲得時間信號強度曲線（time intensity curve，TIC），從而無創(chuàng)性地評估腫瘤血流動力學變化。根據(jù)DCE-MRI上TIC類型可以對良惡性乳腺癌、盆腔腫瘤等疾病進行鑒別診斷[4]。本研究分析高、低級別軟骨肉瘤的強化模式以及TIC的分布情況變化，旨在探討其鑒別兩者的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年1月—2017年12月于廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院經(jīng)手術病理證實為長骨中心型軟骨肉瘤的38例病人資料。納入標準：①手術完整切除病灶，有大體病理結果；②MRI檢查前未接受任何治療的病人；③有完整常規(guī)MRI和DCE-MRI檢查。排除出現(xiàn)病理骨折或遠處轉移者。

1.2 設備與方法 采用SIEMENS skyra 3.0 T MR掃描設備，選擇關節(jié)線圈或體部線圈。全部病人均行常規(guī)平掃MRI和DCE-MRI。在橫斷面、矢狀面和冠狀面行常規(guī) T1WI、T2WI、短時反轉恢復（STIR）序列掃描，參數(shù)：T1WI（TR/TE=500 ms/12 ms），T2WI（TR/TE=3 500 ms/2 000 ms），STIR（TR/TE=3 520 ms/80 ms），層厚 5 mm，層間距 0.5 mm，F(xiàn)OV：340 mm×340 mm，矩陣：256×512。DCE-MRI采用快速小角度激發(fā)成像（fast low angle shot，F(xiàn)LASH）序列，參數(shù)：T1WI（TR/TE=4.27 ms/1.45 ms），矩陣358×448，翻轉角6°，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，層厚3 mm。在第1個T1WI Dixon序列后，立即靜脈注射釓噴酸葡胺（GD-DTPA，拜耳醫(yī)藥保健有限公司），注射劑量0.1 mmol/kg體質量，流率2.0 mL/s，對比劑注射后予以20 mL鹽水沖洗。同時掃描5個FLASH序列，不間斷掃描共6 min（每個序列采集時間72 s）。

1.3 軟骨肉瘤病理分級標準 由2名高年資病理醫(yī)師對切片進行分析，當有分歧時經(jīng)討論后取一致意見。低級別軟骨肉瘤組包括生長活躍的內生性軟骨瘤、不典型性軟骨樣腫瘤、中間型軟骨性腫瘤、軟骨肉瘤Ⅰ級，組織學上可見成熟軟骨細胞，細胞核無明顯異型性。高級別軟骨肉瘤組包括軟骨肉瘤Ⅱ級、Ⅲ級，軟骨細胞體積顯著增大，細胞核增大、分裂、明顯異型性，惡性度較高，極易出現(xiàn)種植、轉移；還包括去分化軟骨肉瘤[5-6]。

1.4 影像分析 在Syngovia VA 3.0后處理工作站上行影像分析。選取腫瘤強化最明顯區(qū)域手動放置3個面積相同的ROI，同時避開壞死和血管區(qū)域，根據(jù)ROI的平均信號強度變化，軟件自動生成TIC。由2位放射科副主任醫(yī)師共同確定TIC類型并進行分析。根據(jù)Kuhl等[7]分類標準把TIC類型分為3型：Ⅰ型，持續(xù)增長型；Ⅱ型，平臺型，初始快速增長，然后是平臺，強化的信號變化幅度不超過5%；Ⅲ型，流出型，快速的初始增加達到峰值，隨后下降。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，計數(shù)資料以例（%）表示，采用t檢驗比較2組腫瘤最長徑，采用Fisher精確檢驗比較2組腫瘤TIC類型分布差異，P＜0.05差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 高低級別軟骨肉瘤的腫瘤分級與分布 低級別組20例，男10例，女10例，年齡28～67歲，平均年齡（48±8）歲。腫瘤位于股骨11例，肱骨5例，脛骨2例、腓骨1例，橈骨2例；其中軟骨肉瘤Ⅰ級8例，生長活躍的內生軟骨瘤7例，不典型軟骨樣腫瘤5例。高級別組18例，男8例，女10例，年齡31～83歲，平均年齡（61±7）歲。腫瘤位于股骨13例，肱骨3例，脛骨2例；其中軟骨肉瘤Ⅱ級11例，軟骨肉瘤Ⅲ級3例，去分化軟骨肉瘤4例。

2.2 MRI征象 低級別組和高級別組的腫瘤最長徑分別為（7.3±5.8）cm、（13．1±6．4）cm，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.084，P=0.004）。低級別組多數(shù)為邊界清晰的分葉狀腫瘤，形態(tài)規(guī)整，病灶邊緣可見“軟骨島”，內部可見不規(guī)則或點狀黃骨髓信號（圖1），強化程度普遍較低。高級別組較多出現(xiàn)骨質向外膨脹、骨皮質中斷甚至突破皮質形成軟組織腫塊，可出現(xiàn)骨髓水腫及周圍軟組織水腫等征象（圖2），部分病灶內可見不規(guī)則出血信號。

2.3 TIC分布 低級別軟骨肉瘤腫瘤的強化程度輕且緩慢，邊緣呈輕度線狀強化或無明顯強化，初始強化程度低，TIC與肌肉相似（圖3）。高級別軟骨肉瘤早期即出現(xiàn)結節(jié)狀、花環(huán)狀顯著強化，強化程度為同層面肌肉的2倍、3倍或更多，強化持續(xù)時間長（圖4）。2組TIC分布差異具有統(tǒng)計學意義，P=0.02（表 1）。

圖1 男性，34歲，右脛骨近端軟骨肉瘤I級。A圖，T1WI見腫瘤邊緣可見多個“軟骨島”（箭）；B圖，T2WI呈稍高/高信號（箭）；C圖，抑脂序列呈明顯高信號，內部包繞黃骨髓脂肪信號（箭）；D圖，病理結果顯示骨小梁間分化較成熟的分葉狀軟骨（＊）（HE，×100）。

圖2 病人男，51歲，右股骨遠段髓腔內分葉狀占位性病變，診斷為右股骨遠段軟骨肉瘤Ⅱ級。A圖，T1WI呈低信號（箭）；B圖，STIR呈高信號，其內可見低信號分隔，前緣局部皮質中斷并軟組織腫塊突出（箭）；C圖，增強MRI上病灶呈結節(jié)狀、花環(huán)狀強化（箭）。D圖，病理結果顯示局部軟骨細胞密集（＊），軟骨基質呈粘液樣（*），部分區(qū)域為梭形細胞增生伴成骨，細胞異型性明顯（★），可見病理性核分裂象，與軟骨間未見明顯分界（HE，×100）。

3 討論

軟骨肉瘤是第二常見的原發(fā)性骨腫瘤，其發(fā)生率僅次于骨肉瘤。低級別的軟骨肉瘤只需行病灶刮除同時使用電刀燒灼殘腔滅活或局部輔助劑，能夠最大限度地減少局部復發(fā)的機會，而且可完整保留患肢本身的關節(jié)功能。有研究[8-9]證實在長期隨訪期間（最長17年），低級別軟骨肉瘤手術方式為病灶刮除或廣泛切除術，復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，而高級別軟骨肉瘤主要采取保肢手術，惡性程度高的腫瘤要采取截肢術。高級別軟骨肉瘤惡性程度高，生長速度快；低級別軟骨肉瘤生長有一定惰性，生長緩慢，可潛伏多年，復查范圍無明顯變化，腫瘤最大徑普遍較高級別組小。本研究發(fā)現(xiàn)2組腫瘤的最大徑差異具有統(tǒng)計學意義，有助于鑒別高、低級別軟骨肉瘤。

腫瘤的生長速度有賴于血供的豐富程度，DCEMRI可獲得腫瘤灌注信息，是一種能測量組織血管密度、完整性和漏出性的成像技術?？梢岳眯》肿恿康尼忩衔飳Ρ葎δ[瘤成像，根據(jù)定量參數(shù)（如Ktrans、kep、ve）的變化來評估腫瘤內部的縱向變化，特別是腫瘤對治療的反應[10]，但定量參數(shù)測量復雜且受選擇的藥物動力學模型、動脈輸入函數(shù)、心輸出量等多種因素的影響，因此很難精確測量。而TIC較易獲取，可以在日常的臨床實踐中使用，無需復雜的基于模型的分析，能夠提供快速且易于解釋的結果。在靜脈注射對比劑后的不同時間間隔評估信號強度變化，反映的是組織灌注、血管通透性和血管外-細胞外間隙的綜合信息，且TIC分析在低信噪比情況下也是穩(wěn)定的。Yi等[11]探討了定量參數(shù)與TIC之間的關系，表明基于動力學模型的參數(shù)與TIC之間存在相關性，可以通過分析TIC來獲得腫瘤血管的生理信息。Lavini等[12]通過TIC形態(tài)分析得出，參數(shù)與參數(shù)kep之間存在顯著的相關性，而kep是定量參數(shù)中反映腫瘤血管通透性最重要、最有價值的參數(shù)[13]，同時研究還發(fā)現(xiàn)早期信號增強等非定量描述性參數(shù)比定量參數(shù)具有更高的敏感性和特異性。

圖3 病人男，30歲，右橈骨軟骨肉瘤Ⅰ級。A圖，選定的ROI A為腫瘤強化最明顯區(qū)域，ROI B為旋前肌區(qū)域。B圖，腫瘤TIC表現(xiàn)為持續(xù)上升型，與同層面旋前肌相比較，肌肉的強化曲線較平坦，緩慢輕度上升，最高不超過800。

圖4 病人男，57歲，左股骨去分化軟骨肉瘤。A圖，選定的ROI A為腫瘤強化最明顯區(qū)域，ROI B為臀大肌區(qū)域。B圖，腫瘤TIC表現(xiàn)為流出型，與同層面臀大肌相比較，肌肉的強化曲線較平坦，緩慢輕度上升，最高不超過1 600。

表1 高、低級別軟骨肉瘤的TIC類型分布比較 例（%）

在大多數(shù)情況下，惡性腫瘤血管豐富，血管通透性高，多表現(xiàn)為平臺型或流出型。在惡性腫瘤中，新血管的通透性增加，注射對比劑后迅速增強，然后快速廓清，可以在2 min內達到最大信號強度。高級別軟骨肉瘤惡性程度高，腫瘤微血管密度較豐富，以Ⅱ、Ⅲ型曲線為主。本研究高級別肉瘤病人Ⅱ、Ⅲ型曲線共15例（83.3%），而低級別軟骨肉瘤Ⅱ、Ⅲ型曲線只有7例（35%），這是由于高級別軟骨肉瘤表面的血管較豐富，軟骨小葉間的間隔成分主要是纖維血管束和膠原纖維，因此增強掃描呈明顯花環(huán)狀、結節(jié)狀強化。18例高級別軟骨肉瘤進行MRI增強掃描的病例全部出現(xiàn)特征性強化，腫瘤的血供較豐富，血管覆蓋較緊密，早期即可出現(xiàn)快速而明顯強化。低級別軟骨肉瘤強化程度一般較低，邊緣呈較薄的線狀強化方式多見。因為低級別軟骨肉瘤腫瘤血管生成少，腫瘤血管的通透性減低[14]，因此強化程度輕且緩慢，甚至無明顯強化，強化模式呈逐漸緩慢增加（Ⅰ型曲線），為相對良性的強化模式。2組之間TIC分布差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與Lehotska等[15]研究相符，他們發(fā)現(xiàn)基于動態(tài)分析和時間相關增強值的圖形，獲得的TIC顯示高度惡性腫瘤在血管形成早期表現(xiàn)出快速強化，而良性腫瘤則在2 min或更長時間后呈現(xiàn)強化。

本研究的局限性：①樣本數(shù)量少，統(tǒng)計學結果精度有待擴大樣本量進一步提高；②沒有全部病例進行免疫組化的病理分析，部分病例的病理診斷存在一定的局限性；③本研究為回顧性研究，難以保證所有病人掃描的序列、參數(shù)標準一致。

綜上，MRI動態(tài)增強檢查是一種非常有用的輔助手段，可避免活檢的局限性和有創(chuàng)性，對于軟骨肉瘤的組織學分級和后續(xù)的治療方案制定具有重要意義，但該病的確診還需結合臨床、影像和組織病理學檢查。