楊孝清 鮑其遠(yuǎn) 朱良綱 張偉濱

骨與軟組織原發(fā)惡性腫瘤，往往累及兒童與青少年，手術(shù)聯(lián)合化療往往是常用的一線治療。以骨肉瘤為例，其好發(fā)于青年男性，15～19 歲人群中年發(fā)病率可達(dá) 1 / 10 萬(wàn)，主要治療手段為新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療[1]。然而，臨床上大約 30%～40% 的患者最終發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是肺部轉(zhuǎn)移，約 15%～20% 的骨肉瘤診斷時(shí)即伴有肺轉(zhuǎn)移。肺轉(zhuǎn)移往往對(duì)傳統(tǒng)放療化療不敏感，因此，目前肺轉(zhuǎn)移的臨床診治成為影響骨肉瘤預(yù)后的主要因素[2]。目前包括美國(guó)和歐洲在內(nèi)的臨床指南均指出，對(duì)于可切除的肺轉(zhuǎn)移，其首選治療方式仍是完整切除全部轉(zhuǎn)移灶[3]。

然而，不同肺轉(zhuǎn)移病例術(shù)后預(yù)后差異很大，部分患者經(jīng)過(guò)手術(shù)和全身治療后可獲得長(zhǎng)期生存，筆者在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，部分患者肺轉(zhuǎn)移灶術(shù)后早期會(huì)出現(xiàn)肺部復(fù)發(fā)進(jìn)展，因此，如何合理評(píng)估手術(shù)指征，哪些臨床因素對(duì)手術(shù)預(yù)后起主要影響，目前尚無(wú)一致觀點(diǎn)[4-5]。本研究回顧性收集本院胸外科完成肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)的病例，對(duì)手術(shù)的中期療效進(jìn)行隨訪，并從中分析找到影響預(yù)后的主要臨床因素，為下一步個(gè)性化治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 2010 年 6 月至 2017 年12 月，入院臨床資料完整且在我科接受肺轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的骨與軟組織腫瘤肺轉(zhuǎn)移者；( 2 ) 患者原發(fā)疾病為骨與軟組織惡性腫瘤，均通過(guò)原發(fā)病灶活檢取得病理、接受原發(fā)灶手術(shù)及正規(guī)一線治療者；( 3 )骨手術(shù)后胸部 CT 隨訪確診為肺轉(zhuǎn)移者；( 4 ) 在我院普胸外科肺轉(zhuǎn)移灶手術(shù)獲得完整切除者；( 5 ) 術(shù)后病理檢查符合骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 臨床及病理資料缺失者；( 2 )術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)非骨與軟組織腫瘤者；( 3 ) 伴有肺部感染、膿胸或其它姑息性手術(shù)治療者。

本研究共納入 54 例。其中男女比為 35∶19，平均年齡 ( 23.5±13.9 ) 歲 ( 最大年齡 61 歲，最小年齡 7 歲，其中 20 歲及以上 23 例，不足 20 歲31 例 )。原發(fā)骨源性惡性腫瘤術(shù)后至肺轉(zhuǎn)移平均間隔 ( 14.7±13.2 ) 個(gè)月。截至最后一次隨訪，平均隨訪時(shí)間 22.7 個(gè)月，無(wú)瘤生存 23 例，疾病進(jìn)展或死亡 29 例，失訪 2 例，隨訪率 96.3%。

原發(fā)疾病包括骨肉瘤 46 例，軟骨肉瘤 2 例，平滑肌肉瘤 3 例，橫紋肌肉瘤 1 例，惡性神經(jīng)鞘膜瘤 1 例，未分化肉瘤 1 例。轉(zhuǎn)移灶累及雙肺 10 例，僅累及單肺 44 例。轉(zhuǎn)移灶數(shù)量 1～2 枚 43 例，3～5 枚 8 例，6 枚以上 3 例。局限于一葉的 33 例，累及兩葉及以上的 21 例。轉(zhuǎn)移灶局限在外帶 ( 周圍型 )29 例，侵及內(nèi)帶 ( 中央型 ) 25 例。伴有肺外轉(zhuǎn)移的 6 例，僅有肺轉(zhuǎn)移的 48 例。僅使用常規(guī)化療的47 例，化療+靶向治療 7 例 ( 表1 )。47 例常規(guī)化療中 11 例術(shù)后 3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，7 例化療+靶向治療中 1 例在術(shù)后 2 個(gè)月出現(xiàn)同側(cè)肺部術(shù)后復(fù)發(fā)，該患者術(shù)前即出現(xiàn)病灶耐藥，其它 6 例術(shù)后 3 個(gè)月隨訪均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

二、手術(shù)方式

肺轉(zhuǎn)移灶切除采用外側(cè)入路，累及雙肺者采用分期手術(shù)治療，一側(cè)肺病灶為單發(fā)或雙發(fā)者，采用胸腔鏡下切除聯(lián)合術(shù)中經(jīng)操作孔手法全肺觸診。一側(cè)肺部病灶為多發(fā)者，采用開放手術(shù)聯(lián)合術(shù)中全肺觸診。根據(jù)術(shù)前定位盡可能行疑似結(jié)節(jié)局部切除或肺段切除，避免行肺葉或全肺切除，不常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。手術(shù)使用吻合器+可吸收性組織加固材料 ( 奈維 ) 管狀補(bǔ)片釘合距病灶基底部 1 cm 處肺組織后，使用外用凍干人纖維蛋白黏合劑 ( 護(hù)固萊士 )局部噴涂，防止出血和漏氣。

三、化療方式

所有患者均行常規(guī)新輔助化療+術(shù)后化療，有7 例圍手術(shù)期使用阿帕替尼靶向治療，術(shù)前停藥 2 天( 包括手術(shù)當(dāng)日 )，術(shù)后停藥 3 天，總共停藥 6 天。

四、隨訪方式

術(shù)后定期行胸部 CT、肝膽 B 超、血清腫瘤標(biāo)志物、骨手術(shù)區(qū)域 MRI 檢查，所有病例錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，登記術(shù)后 1～2 年每季度一次隨訪結(jié)果，術(shù)后 3～5 年每半年一次隨訪結(jié)果，術(shù)后 5～10 年每年一次隨訪結(jié)果，直至患者死亡或失訪。每次患者隨訪常規(guī)進(jìn)行肺部薄層 CT 檢查，并記錄化療和靶向治療方案、再次進(jìn)展時(shí)間、總生存期等。病灶的影像學(xué)評(píng)估采用實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1.1 版 ( RECIST 1.1 )。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以 SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件，Kaplan-Meier 法和 Log rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素生存分析，采用 Cox 回歸模型進(jìn)行多因素生存分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 無(wú)進(jìn)展生存率 ( progression-free survival rate，PFS ) 與總生存率 ( overall survival rate，OS )：本組病例確診肺轉(zhuǎn)移后經(jīng)過(guò)手術(shù)及藥物治療 ( 圖1，2 )，轉(zhuǎn)移后的 2 年 PFS ( 61.7±7.1 ) %，5 年 PFS ( 24.6±8.1 ) %。轉(zhuǎn)移后的 2 年 OS ( 88.8±4.8 ) %，5 年 OS( 43.1±14.5 ) %。

表1 病例一般資料匯總表Tab.1 Demographic information of patients

2. 肺轉(zhuǎn)移手術(shù)后總體生存率的影響因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鎏崾荆恨D(zhuǎn)移灶數(shù)量 ( 圖3 )、轉(zhuǎn)移部位( 圖4 ) 這兩項(xiàng)為影響骨源性惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移預(yù)后的危險(xiǎn)因素 (P＜0.05 )。中央型轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后可能有不利影響，統(tǒng)計(jì)學(xué)接近顯著 (P＝0.056 )。性別、年齡、肺外轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移時(shí)間、使用靶向藥物等因素，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( 表2 )。

圖1 本組病例術(shù)后總生存曲線Fig.1 Overall survival of the cohort

圖2 本組病例肺轉(zhuǎn)移切除后無(wú)進(jìn)展生存曲線Fig.2 Progression-free survival of the cohort

表2 單因素分析結(jié)果Tab.2 Univariate analysis of the prognosticator for the metastasectomy

筆者進(jìn)一步對(duì)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、轉(zhuǎn)移部位、是否為中央型三個(gè)影響因素進(jìn)行多因素分析，僅雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移為影響骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的預(yù)后的獨(dú)立因素 (P＝0.018 )。

3. 肺轉(zhuǎn)移圍手術(shù)期靶向治療的療效分析：本組病例中，7 例術(shù)前加入抗血管靶向藥物新輔助治療 ( 阿帕替尼 )，其中 1 例術(shù)前即出現(xiàn)耐藥表現(xiàn)；其余 6 例靶向治療后腫瘤控制穩(wěn)定。既往無(wú)靶向治療 36 例中，有 11 例出現(xiàn)術(shù)后 3 個(gè)月同側(cè)肺部早期復(fù)發(fā)，而術(shù)前靶向治療敏感的 6 例中，無(wú)一例出現(xiàn)術(shù)后 3 個(gè)月內(nèi)早期復(fù)發(fā) ( 表3 )，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.16 )。

圖3 轉(zhuǎn)移灶數(shù)量 ( a = 1～2 枚，b = 3～5 枚，c = 6 枚以上 ) 生存曲線圖Fig.3 Overall survival for patients with different number of metastases ( a = 1 - 2 lesions, b = 3 - 5 lesions, c = 6 or more lesions )

圖4 不同轉(zhuǎn)移部位 ( 雙肺、左肺、右肺 ) 生存曲線圖Fig.4 Overall survival for patients with left ( brown ), right ( green )or bilateral ( blue ) metastases resection

圖5 累及肺野 ( 綠色為周圍型，藍(lán)色為中央型 ) 生存曲線圖Fig.5 Overall survival for patients with peripheral ( green ) or central( blue ) pulmonary metastases resection

表3 圍手術(shù)期靶向藥物新輔助治療對(duì)于術(shù)后早期復(fù)發(fā)的療效比較Tab.3 Effects of neoadjuvant anti-angiogenesis target therapy on the early postoperative recurrence after metastasectomy

討 論

本組研究患者年齡主要在 20 歲以下，男女比例約 1.8∶1，骨肉瘤占全部骨源性惡性腫瘤的 85% 以上，基本與骨和軟組織肉瘤的人群分布特征一致。

2016 年國(guó)內(nèi)曾有單位報(bào)道稱骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者的 5 年 OS 和無(wú)病生存率分別為 30% 和 21%[6]。本組病例 2 年、5 年 OS 分別為 88.8% 和 43.1%，2 年、5 年 PFS 分別為 61.7% 和24.6%，基本處于同一水平。本組病例盡量采取局部切除的術(shù)式，以免肺切除過(guò)多對(duì)患者生活質(zhì)量造成影響，除非轉(zhuǎn)移灶數(shù)量過(guò)多，分布過(guò)于分散，無(wú)法通過(guò)局部切除達(dá)到R0 切除，才選擇肺葉切除或全肺切除。為避免局部肺切除后引起出血和漏氣，本組病例全部采取了吻合器釘合加用可吸收生物加固材料，并應(yīng)用凍干人纖維蛋白黏合劑局部噴涂[7]。本組未發(fā)生手術(shù)住院期間死亡病例，但因入組數(shù)量有限，尚無(wú)法比較采取上述措施后術(shù)后住院天數(shù)、術(shù)后出血、漏氣、肺部感染、肺功能恢復(fù)程度等與行肺葉切除是否存在差異。

德國(guó)一項(xiàng)多中心研究分析了 469 例骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移病例，提示單肺轉(zhuǎn)移、無(wú)胸膜受累的骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移術(shù)后預(yù)后較佳[8]。本研究對(duì)可能影響預(yù)后的多項(xiàng)臨床因素進(jìn)行了生存分析，發(fā)現(xiàn)單因素分析中轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量與預(yù)后關(guān)系最為密切，轉(zhuǎn)移灶超過(guò) 6 枚的3 例病例，最長(zhǎng)生存期僅 9.8 個(gè)月，且在術(shù)前化療時(shí)顯示對(duì)靶向藥物耐藥。轉(zhuǎn)移灶局限于單肺的生存曲線顯著優(yōu)于雙肺轉(zhuǎn)移。然而多因素回歸分析提示僅雙肺轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，可能是由于雙肺轉(zhuǎn)移較單肺必然伴有肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量的增多，且為了要完整切除全部轉(zhuǎn)移灶，雙肺轉(zhuǎn)移需分期行多次手術(shù)，部分患者需行肺葉甚至全肺切除，術(shù)后對(duì)肺功能影響較大，患者難以獲得長(zhǎng)期生存。

本研究中，除轉(zhuǎn)移數(shù)量、轉(zhuǎn)移部位以外其它因素對(duì)于預(yù)后的影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但累及肺野區(qū)域呈現(xiàn)出接近顯著的生存曲線。轉(zhuǎn)移灶如僅累及肺外帶，其預(yù)后較已侵犯內(nèi)帶的中央型為佳。這一趨勢(shì)提示骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的規(guī)律可能是首先累及外帶，單純外帶轉(zhuǎn)移灶可以通過(guò)局部切除或肺段達(dá)到R0 效果；以后轉(zhuǎn)移灶逐漸向內(nèi)帶發(fā)展，一旦累及內(nèi)帶，則轉(zhuǎn)移灶數(shù)量已經(jīng)增多，一線化療往往已經(jīng)失敗，手術(shù)時(shí)需行肺葉切除甚至全肺切除才能達(dá)到R0，因此預(yù)后較差。

本組研究未發(fā)現(xiàn)年齡、性別、是否有肺外轉(zhuǎn)移、是否應(yīng)用靶向藥物、轉(zhuǎn)移時(shí)間等因素與預(yù)后相關(guān)。但不能排除樣本量不夠大，僅包含單中心數(shù)據(jù)并非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究等因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，在一線化療失敗后應(yīng)用阿帕替尼單藥靶向治療，中位生存期為 14 個(gè)月[9]。筆者對(duì)近期收治的 7 例病例，使用阿帕替尼+二線化療進(jìn)行圍手術(shù)期處理，因隨訪期尚不足 1 年，未能觀測(cè)到靶向治療對(duì)預(yù)后的影響，但除 1 例耐藥病例外，其它 6 例接受靶向治療的病例在術(shù)后 3 個(gè)月的第一次隨訪時(shí)均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。而既往病例中，術(shù)后早期復(fù)發(fā)是患者肺轉(zhuǎn)移手術(shù)療效不佳的常見因素，盡管該兩組間尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 ( P＝0.16 )，但考慮到本組靶向治療病例僅7 例，其統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)仍值得臨床關(guān)注。筆者認(rèn)為，在一線化療同時(shí)早期應(yīng)用靶向藥物是否可以增加對(duì)轉(zhuǎn)移灶的控制度，值得今后的研究加以關(guān)注。

本研究發(fā)現(xiàn)，骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者經(jīng)手術(shù)完整切除肺轉(zhuǎn)移灶后中期療效較為理想，手術(shù)預(yù)后與轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、轉(zhuǎn)移部位及是否為周圍型有關(guān)，其中雙肺轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的影響預(yù)后因素。靶向藥物作為術(shù)前新輔助治療，可能有助于增加早期控制率，但尚有待進(jìn)一步大樣本驗(yàn)證。