ICU患者萬(wàn)古霉素首劑給藥間期血藥濃度分析

王洪萍， 婁云鵬， 李海玲

解放軍海軍第九七一醫(yī)院 ICU，山東 青島 266071

萬(wàn)古霉素廣泛用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其他革蘭陽(yáng)性菌感染，作為一線抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌藥物，在重癥醫(yī)學(xué)科的應(yīng)用較為普遍。萬(wàn)古霉素血藥濃度的影響因素較多，其中，較為重要的是肌酐清除率、體質(zhì)量[1]。國(guó)內(nèi)指南根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行推薦劑量[2]，負(fù)荷劑量雖有推薦，但臨床應(yīng)用較少[3]。本研究記錄并分析根據(jù)肌酐清除率給予ICU患者常規(guī)劑量萬(wàn)古霉素后12 h內(nèi)的血藥濃度變化，旨在為重癥患者萬(wàn)古霉素使用提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選取自2013年10月1日至2014年8月1日入住ICU并明確診斷為革蘭陽(yáng)性球菌感染，應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療的12例患者為研究對(duì)象。其中，男性11例，女性1例；年齡22～88歲，中位年齡52.5歲；內(nèi)科患者8例，外科患者3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)生命體征相對(duì)平穩(wěn)，在機(jī)械通氣、血管活性藥物干預(yù)下，生命體征維持在正常范圍；(2)革蘭陽(yáng)性球菌感染,藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示病原菌對(duì)萬(wàn)古霉素敏感或依據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療需要應(yīng)用萬(wàn)古霉素者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)對(duì)萬(wàn)古霉素過(guò)敏或有過(guò)敏史者；(3)妊娠、燒傷及囊性纖維化者；(4)有精神疾病、終末期疾病患者等；(5)彌散性血管內(nèi)凝血者；(6)腎移植術(shù)后者；(7)患者及家屬不同意配合者；(8)患者原因無(wú)法獲取血液樣本；(9)需要持續(xù)腎臟替代治療者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)用藥間歇不足4 h；(2)血液樣本由于合并用藥治療出現(xiàn)干擾藥物濃度測(cè)定成分。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 萬(wàn)古霉素給藥方法 腎功能正?；颊呓o藥劑量采用推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量，給予注射用萬(wàn)古霉素(穩(wěn)可信，美國(guó)禮來(lái)公司，0.5 g/支)，1.0 g，每12 h給藥1次；腎功能嚴(yán)重受損患者，根據(jù)肌酐清除率水平適當(dāng)調(diào)整用藥劑量[2]。萬(wàn)古霉素采用0.9%氯化鈉注射液稀釋為5.0 g/L，最大輸注速率<10 mg/min。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者臨床資料，對(duì)于首次使用萬(wàn)古霉素治療患者，在給藥后的0.5 h，給藥結(jié)束后1.0、1.5、2.0、3.0、6.0、9.0 h以及第2劑量給藥前5 min分別采集血標(biāo)本3 ml(標(biāo)注動(dòng)或靜脈血),置干燥管中，室溫下靜置30 min后送檢或放置4℃冷藏后送至檢驗(yàn)科。采血部位應(yīng)避開輸液血管,盡量以輸液肢體的對(duì)側(cè)外周靜脈為采血點(diǎn)。測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥濃度采用Abbott GmbH&Co.KG公司的ARCHITECT iVancomycin Reagent Kit試劑盒，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢驗(yàn)法測(cè)定，操作過(guò)程嚴(yán)格遵守說(shuō)明書，首次使用前進(jìn)行萬(wàn)古霉素校準(zhǔn)，校準(zhǔn)范圍0～200.0 μg/ml。采用EpiData軟件建立患者臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及萬(wàn)古霉素血藥濃度數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 結(jié)果

藥物靜滴結(jié)束3.0 h(用藥4.6 h)后，91.7%(11/12)的患者血藥濃度降至10 μg/ml以下。常規(guī)劑量給予萬(wàn)古霉素首劑間期，超過(guò)60%的時(shí)間血藥濃度<10 μg/ml。肌酐清除率對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度未見明顯影響。見表1。

表1 常規(guī)劑量給予萬(wàn)古霉素首劑間期血藥濃度

3 討論

耐甲氧西林葡萄球菌是ICU患者重癥感染的重要病原菌，其中，以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為典型代表，老年、入住ICU、人工機(jī)械通氣、留置導(dǎo)管、廣譜抗生素、腸外營(yíng)養(yǎng)、透析等是感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的高危因素[4]。早期、合理應(yīng)用抗菌藥物有助于降低膿毒癥患者病死率，充分的抗生素治療與膿毒癥患者病死率相關(guān)[5-6]。萬(wàn)古霉素作為抑制革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁合成的廣譜三環(huán)糖肽類殺菌劑類抗生素，是抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的經(jīng)典藥物。

近年來(lái)，耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌和敏感株的最低抑菌濃度出現(xiàn)逐漸增高趨勢(shì)，臨床治療效果不佳與萬(wàn)古霉素劑量不足有關(guān)[7]。預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素臨床和細(xì)菌學(xué)療效的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為藥時(shí)曲線下面積/最低抑菌濃度，當(dāng)藥時(shí)曲線下面積/最低抑菌濃度≥400時(shí)，細(xì)菌清除迅速、臨床癥狀緩解快。但上述監(jiān)測(cè)指標(biāo)在臨床工作中推廣困難，需進(jìn)一步普及，國(guó)內(nèi)多以監(jiān)測(cè)谷濃度簡(jiǎn)單調(diào)整用藥劑量和用藥間隔。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量給予萬(wàn)古霉素首劑間期超過(guò)60%的時(shí)間血藥濃度<10 μg/ml，而萬(wàn)古霉素最佳殺菌濃度為4～5倍最低抑菌濃度，雖然萬(wàn)古霉素對(duì)葡萄糖球菌屬細(xì)菌抗菌后效應(yīng)為1～2 h，但萬(wàn)古霉素本身殺菌效果弱于苯唑西林，仍無(wú)法滿足重癥患者對(duì)抗感染時(shí)效的要求[8]。有研究報(bào)道，約50%的患者血藥濃度不在治療濃度范圍內(nèi)[3]。當(dāng)萬(wàn)古霉素血藥濃度過(guò)低時(shí)，容易誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生，因此，萬(wàn)古霉素血藥濃度應(yīng)保持在10 μg/ml以上[2]。萬(wàn)古霉素在組織體液中穿透性不高，美國(guó)《成人金黃色葡萄球菌感染萬(wàn)古霉素治療與監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》建議，對(duì)治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的復(fù)雜感染時(shí)，為保證感染病灶內(nèi)有效殺菌的血藥濃度，對(duì)于腎功能正常者建議將萬(wàn)古霉素血藥谷濃度維持在15～20 μg/ml[9]，建議給予負(fù)荷劑量25～30 mg/kg(實(shí)際體質(zhì)量)，維持量為15～20 mg/kg，每8～12 h給藥1次，單次最大劑量不超過(guò)2 g[7]。因此，對(duì)于重癥患者應(yīng)常規(guī)推薦負(fù)荷劑量以期血藥谷濃度盡早達(dá)標(biāo)。

ICU患者存在病情復(fù)雜、機(jī)體狀態(tài)差、合并疾病多、多臟器功能損傷、重度水腫和高動(dòng)力循環(huán)等極端狀態(tài)，以及血液凈化等各種生命支持治療因素，可能存在高代謝或低代謝、臟器高灌注或灌注不足、水鈉潴留、臟器功能損害、低排泄、感染部位血運(yùn)障礙灌注減少、正壓通氣出現(xiàn)肺血流再分布等現(xiàn)象,使藥物在吸收、分布、代謝、排泄等方面發(fā)生較大改變。腎濾過(guò)率增高是導(dǎo)致重癥患者萬(wàn)古霉素劑量不夠的常見原因[10-11]。本研究肌酐清除率對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度未見明顯影響，可能與體內(nèi)藥物代謝時(shí)間較短有關(guān)。有研究顯示，20%的重癥患者入院時(shí)會(huì)出現(xiàn)急性腎損傷，但48 h后超過(guò)50%的急性腎損傷可迅速恢復(fù)[12]，如以入院時(shí)肌酐清除率計(jì)算萬(wàn)古霉素用藥可能會(huì)劑量明顯不足，特別是前48 h內(nèi)。萬(wàn)古霉素血清濃度可影響耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治愈率[13]，當(dāng)萬(wàn)古霉素谷濃度≥15 mg/L時(shí)，生存率增加2.5倍[14]。國(guó)內(nèi)指南建議，重癥感染可采用負(fù)荷劑量[4]；但美國(guó)數(shù)據(jù)分析顯示，首次給予負(fù)荷劑量的比例僅增加10%[3]。國(guó)內(nèi)缺少萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量后血藥濃度監(jiān)測(cè)的相關(guān)數(shù)據(jù)資料，可作為進(jìn)一步研究方向的重點(diǎn)。

綜上所述，萬(wàn)古霉素谷濃度有效維持是藥物療效保證的重要指標(biāo)?？紤]重癥患者高代謝、腎濾過(guò)率等影響因素，采用首劑負(fù)荷劑量可能更有助于避免因萬(wàn)古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)導(dǎo)致感染不能控制，從而造成延誤治療時(shí)機(jī)，誘導(dǎo)耐藥菌出現(xiàn)等風(fēng)險(xiǎn)。