低分子肝素結(jié)合主動(dòng)免疫治療復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的效果及對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響

李英連 彭李珍 李榮淘

[摘要]目的 探討低分子肝素（LMWH）結(jié)合主動(dòng)免疫對(duì)復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA）患者的臨床治療效果及對(duì)患者血液高凝狀態(tài)的改善效果。方法 選取2017年6月～2018年7月于我院就診的68例RSA患者作為研究對(duì)象，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各34例。對(duì)照組給予主動(dòng)免疫療法，確定妊娠后聯(lián)合常規(guī)保胎治療。觀察組在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合LMWH治療。比較兩組治療后的保胎成功率、血清D-二聚體（D-D）水平、凝血酶時(shí)間（TT）和血流動(dòng)力學(xué)變化。結(jié)果 治療后，觀察組足月產(chǎn)率、早產(chǎn)胎兒存活率和保胎成功率均高于對(duì)照組，而早產(chǎn)胎兒死亡率、流產(chǎn)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血清D-D水平低于對(duì)照組，而TT長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組全血高切粘度、全血低切粘度和血漿粘度均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 LMWH結(jié)合主動(dòng)免疫治療RSA，能顯著提升保胎成功率，改善患者血液動(dòng)力學(xué)，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]低分子肝素;主動(dòng)免疫;復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn);血流動(dòng)力學(xué)

[中圖分類號(hào)] R714.21? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）7（a）-0161-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of Low Molecular Weight Heparin （LMWH） combined with active immunization on patients with recurrent spontaneous abortion （RSA） and its influences on hemodynamics. Methods A total of 68 RSA patients in our hospital treated from June 2017 to July 2018 were selected. They were divided into the observation group （34 cases） and the control group （34 cases） according to random number table method. The control group was treated by the active immunotherapy， treating them by the usual preventing miscarriage theory after being pregnant. Based on that， the observation group was treated by LMWH. The success rate of preventing miscarriage， the levels of D-dimer （D-D）， thrombin time （TT） and hemodynamics were observed between two groups. Results The rate for term infant， live premature baby， succeed tocolysis in observation group were higher than those in control group（P<0.05）， the proportions of died premature and aborted gravida were lower than those in control group （P<0.05）. The level of D-D in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）， TT in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）， the blood viscosity， whole blood low shear viscosity and plasma viscosity in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. Conclusion LMWH combined with active immunization has a significant effect on RSA， it can improve patients′ hemodynamics.

[Key words] Low Molecular Weight Heparin; Active immunization; Recurrent spontaneous abortion; Hemodynamics

連續(xù)發(fā)生2次或以上的自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)[1]（recurrent spontaneous abortion，RSA），RSA的發(fā)生與內(nèi)分泌、免疫、感染和凝血功能等因素有關(guān)[2]。目前，血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致的子宮胎盤血流狀態(tài)改變[3]，在RSA的成因研究中越來(lái)越引起重視。主動(dòng)免疫療法是治療RSA的主要方式[4]，通過(guò)降低患者免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)水平以減少母體對(duì)胎兒的免疫攻擊[5]。低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）可調(diào)節(jié)血栓前狀態(tài)孕婦血液高凝情況[6]，改善胎盤血流灌注，提高保胎成功率，因此被用于RSA的治療。為給RSA患者提供更有效的保胎治療方案，本研究旨在探討LMWH結(jié)合主動(dòng)免疫治療RSA的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年6月～2018年7月于在我院就診的68例RSA患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各34例。觀察組：年齡22～39歲，平均（27.68±2.34）歲;流產(chǎn)2次者27例，3次者3例，4次及以上者4例。對(duì)照組：年齡20～40歲，平均（26.85±2.62）歲;流產(chǎn)2次者28例，3次者4例，4次及以上者2例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者有連續(xù)發(fā)生2次或以上的20周前胎兒丟失[7];②均已簽署知情同意書;③孕婦內(nèi)分泌檢查正常，優(yōu)生四項(xiàng)為陰性，3個(gè)月內(nèi)未使用激素類、影響內(nèi)分泌藥物;④患者封閉抗體陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙方中有染色體異常者;②患者對(duì)實(shí)驗(yàn)用藥有過(guò)敏反應(yīng)者;③患有嚴(yán)重肝腎功能異常、心臟病、自身免疫病等病癥者。兩組的年齡、流產(chǎn)次數(shù)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組給予主動(dòng)免疫療法，以男方的淋巴細(xì)胞行主動(dòng)免疫。取男方外周靜脈血20 ml，分離得到濃縮淋巴細(xì)胞液，用生理鹽水將淋巴細(xì)胞液稀釋到（2.0～2.7）×107/ml的濃度，在患者前臂內(nèi)側(cè)選取放射狀4～6個(gè)點(diǎn)為注射點(diǎn)，每個(gè)點(diǎn)經(jīng)皮下注射0.25 ml。21 d后再次注射，連續(xù)注射4次為1個(gè)療程。妊娠前后各治療2個(gè)療程，孕期有強(qiáng)烈流產(chǎn)癥狀者加強(qiáng)注射2～4次?；颊呓?jīng)查血β-絨毛膜促性腺激素確認(rèn)妊娠后，每日肌注40 mg黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828，規(guī)格：1 ml∶20 mg），使用至>上次流產(chǎn)孕齡1～2周時(shí)。觀察組在此基礎(chǔ)上確認(rèn)妊娠后，直至終止妊娠前24 h每日加用LMWH[兆科藥業(yè)（合肥）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980166，規(guī)格：2500抗Xa國(guó)際單位/支]5000 IU皮下注射，2次/d。期間每周查1次血常規(guī)和凝血功能，用藥期間留意患者有無(wú)藥物副作用。當(dāng)血小板基礎(chǔ)值降低50%及以上、APTT升高50%以上和TT升高3倍及以上時(shí)，則停用LMWH。記錄并比較兩組治療后的保胎成功率、D-二聚體（D-D）水平、凝血酶時(shí)間（TT）和血流動(dòng)力學(xué)變化。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①保胎成功率：記錄足月產(chǎn)例數(shù)、早產(chǎn)胎兒存活例數(shù)、早產(chǎn)胎兒死亡例數(shù)和流產(chǎn)例數(shù)，保胎成功率=產(chǎn)下活產(chǎn)兒（足月或未足月）的孕婦例數(shù)/本組例數(shù);②D-D水平和TT：在治療前和停止用藥后次日取患者晨起空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清D-D水平，試劑盒由上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司提供;另取患者晨起空腹靜脈血2 ml，用日本Sysmex公司的CA7000儀器全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定TT;③血流動(dòng)力學(xué)：治療前后采集患者外周靜脈血3 ml，用全自動(dòng)血液流變學(xué)檢測(cè)儀檢測(cè)患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組保胎成功率的比較

2.2兩組治療前后血清D-D、TT的比較

治療前兩組血清D-D水平、TT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組血清D-D水平均下降，觀察組D-D水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組TT長(zhǎng)于治療前，且長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組治療后TT與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)的比較

治療前兩組血流動(dòng)力學(xué)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組血漿黏度低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而對(duì)照組與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

隨著人們生活壓力的增長(zhǎng)、內(nèi)分泌疾病發(fā)病率逐漸升高，近年來(lái)RSA的發(fā)病率有不斷上升的趨勢(shì)，其中部分患者缺乏明顯病因[8-9]。國(guó)內(nèi)外研究表明，多數(shù)RSA患者伴有血栓前狀態(tài)[10]，這是一類由多種原因造成的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失調(diào)的病理過(guò)程，可使子宮胎盤部位的血液易凝集形成微血栓，引起胚胎流產(chǎn)[11-13]。目前對(duì)RSA研究的熱點(diǎn)越來(lái)越傾向于從血栓前狀態(tài)入手，以改善患者妊娠結(jié)局。

封閉抗體能避免胚胎父系抗原受到母體免疫系統(tǒng)的殺傷[14]，它的缺乏是造成RSA最主要的免疫因素。主動(dòng)免疫療法主要通過(guò)調(diào)節(jié)封閉抗體生成以減輕胎兒所受的免疫攻擊[15]。而LMWH具有抗凝效果[16]，能改善血栓前狀態(tài)，且對(duì)胎兒無(wú)致畸作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組妊娠結(jié)局和保胎成功率均高于對(duì)照組（P<0.05），提示LMWH聯(lián)合主動(dòng)免疫在降低RSA患者流產(chǎn)率上有顯著的效果。LMWH主要通過(guò)促進(jìn)組織型纖溶酶原激活物的合成與釋放，增強(qiáng)機(jī)體的纖溶功能。因此能改變血液高凝狀態(tài)患者的血栓形成過(guò)程，可防止血栓進(jìn)一步擴(kuò)展，并溶解已經(jīng)形成的血栓，增加了胎盤組織的血流灌注。這對(duì)阻止RSA的發(fā)生、發(fā)展有重要的意義。D-D是纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，它的增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，而TT的延長(zhǎng)能反映凝血功能改變。觀察組治療后D-D水平顯著下降、TT延長(zhǎng)，血流動(dòng)力學(xué)顯著改善。相對(duì)肝素而言，LMWH不僅有更強(qiáng)的抗栓能力，還能使RSA患者血液中的纖溶因素和抗凝物質(zhì)發(fā)生變化，從而增加胎盤血液流量，保護(hù)胎兒供氧量。D-D水平的下降和TT的延長(zhǎng)正是這種抗凝作用的體現(xiàn)。王麗[17]研究表明，應(yīng)用LMWH治療RSA患者后可取得較高的活產(chǎn)率，且早產(chǎn)例數(shù)明顯降低，支持本研究結(jié)果。除此之外，LMWH可影響滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)育能力[18]，促進(jìn)胚胎發(fā)育，并能降低免疫相關(guān)細(xì)胞因子在妊娠免疫中的作用，減少流產(chǎn)的發(fā)生。

綜上所述，LMWH聯(lián)用主動(dòng)免疫治療RSA效果顯著，可明顯改善患者血流動(dòng)力學(xué)，緩解血栓前狀態(tài)，對(duì)妊娠結(jié)局有重要的意義。

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（收稿日期：2019-01-15? 本文編輯：崔建中）