陳曦 張洪淞 寇天

[摘要] 目的 探討依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法對(duì)腦出血患者神經(jīng)功能及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、骨橋蛋白（OPN）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)的影響。 方法 收集我院自2016年1月～2019年2月收治的76例腦出血患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各38例。兩組均給予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)綜合治療，對(duì)照組加用尼莫地平序貫療法，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉治療。比較兩組神經(jīng)功能、血腫與周圍水腫體積及療效，檢測(cè)兩組血清NSE、OPN、BDNF水平變化情況。 結(jié)果 治療后，觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.01）;觀察組總有效率為92.11%，高于對(duì)照組的73.68%（P<0.05）;治療后，觀察組血腫體積與周圍水腫體積均小于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，觀察組血清NSE、OPN低于對(duì)照組，BDNF高于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法治療腦出血效果確切，可顯著縮小血腫及其周圍水腫體積，解除血腫占位效應(yīng)，恢復(fù)患者神經(jīng)功能，改善生化指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 依達(dá)拉奉;尼莫地平;序貫療法;腦出血;神經(jīng)功能

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）20-0023-04

Effect of edaravone combined with nimodipine sequential therapy on neurological function and expression of serum NSE， OPN and BDNF in patients with cerebral hemorrhage

CHEN Xi1? ?ZHANG Hongsong1? ?KOU Tian2

1.The First Department of Neurology， Jiamusi Central Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi? ?154002， China; 2.Department of Laboratory， Jiamusi Hospital of Traditional Chinese Medicine in Heilongjiang Province， Jiamusi? ?154002，China

[Abstract] Objective To investigate edaravone combined with nimodipine sequential therapy on neurological function and expression of serum NSE， OPN and BDNF in patients with cerebral hemorrhage. Methods 76 patients with cerebral hemorrhage admitted in our hospital from January 2016 to February 2019 were enrolled in the study. They were divided into two groups according to the random number table， with 38 cases in each group. Both groups were given routine comprehensive treatment of neurology， and the control group was treated with sequential therapy with nimodipine. The observation group was treated with edaravone based on the treatment of the control group. The neurological function， hematoma volume and its surrounding edema， and efficacy were compared between the two groups. The changes of serum NSE， OPN and BDNF levels were detected. Results After treatment， the NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group（P<0.01）. The total effective rate of the observation group was 92.11%， which was higher than that of the control group（73.68%）， （P<0.05）. After treatment， the hematoma volume and its surrounding edema volume of the observation group was smaller than that of the control group（P<0.05）. After treatment， the serum NSE and OPN of the observation group was lower than that of the control group， and BDNF of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）. Conclusion Edaravone combined with nimodipine sequential therapy for the treatment of cerebral hemorrhage is effective， which can significantly reduce the volume of hematoma and its surrounding edema， relieve the hematoma occupying effect， restore the patient's nerve function， and improve biochemical indicators.

[Key words] Edaravone; Nimodipine; Sequential therapy; Cerebral hemorrhage; Neurological function

腦出血是由多種因素影響所致腦動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管破裂而引起的腦內(nèi)出血。數(shù)據(jù)顯示，我國腦出血年發(fā)病率為（60～80）/10萬人，而在腦出血發(fā)生后，1個(gè)月內(nèi)的死亡率達(dá)40%，且存活患者中僅有12%～39%不會(huì)遺留殘疾，故具有高發(fā)病率、高致殘率及高死亡率的特點(diǎn)[1-2]。當(dāng)前，臨床上多采取神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療腦出血，但整體療效欠佳，部分預(yù)后較差的患者容易出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷。

研究顯示，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）可以特異性地反映腦組織受損程度，且血清水平與大腦組織萎縮情況呈正相關(guān)[3]。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）作為一種分泌型糖基化的多功能蛋白，參與腦出血的病理生理過程，其在血清中的表達(dá)上調(diào)，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）屬于一種神經(jīng)元營養(yǎng)因子，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)[5]。故上述三種指標(biāo)均可作為評(píng)估腦出血患者治療效果及預(yù)后的有效指標(biāo)。尼莫地平為吡啶類鈣離子拮抗劑，可有效改善腦出血患者腦血流量循環(huán)，加速顱內(nèi)血腫吸收。依達(dá)拉奉屬于一種氧自由基清除劑，可抑制脂質(zhì)過氧化，減輕腦水腫。本研究重點(diǎn)探討依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法對(duì)腦出血患者神經(jīng)功能及血清NSE、OPN、BDNF表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院自2016年1月～2019年2月收治的76例腦出血患者作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)頭顱CT或磁共振（MRI）檢查確診，且均符合《中國急性腦出血診治指南（2014）》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）發(fā)病24 h內(nèi)入院，無腦疝，無再出血傾向;（3）發(fā)病前意識(shí)清楚，既往無認(rèn)知功能障礙;（4）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出血性腦梗死、中重度昏迷以及腦卒中者;（2）合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤者;（3）合并嚴(yán)重臟器功能障礙者。按隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為觀察組和對(duì)照組兩組，每組各38例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

兩組入院后均給予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)綜合治療，包括調(diào)控血糖、血脂、血壓和抗血小板聚集、控制顱內(nèi)壓、防治感染及營養(yǎng)腦細(xì)胞等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予尼莫地平注射液（廣東科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043517，規(guī)格50 mL：10 mg）治療，尼莫地平注射液10 mg+0.90%氯化鈉溶液100 mL混勻后，靜脈滴注，1次/d，10 d后，改為尼莫地平片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022719，規(guī)格20 mg），口服，40 mg/次，3次/d。觀察組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H2018 3405，規(guī)格20 mL：30 mg）治療，依達(dá)拉奉30 mg+0.90%氯化鈉溶液100 mL混勻后，靜脈滴注，1次/d。兩組療程均為1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能評(píng)估? 治療前后，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分評(píng)估，內(nèi)容涵蓋意識(shí)與定向力、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視等內(nèi)容，評(píng)分范圍為0～42分，其中，0～1分為正?；蚪跽?2～4分為輕度卒中;5～15分為中度卒中;16～20分為中-重度卒中;21～42分為重度卒中。

1.3.2 血腫體積及周圍水腫體積測(cè)量? 治療前后，采用西門子16排螺旋CT進(jìn)行頭顱掃描，具體參數(shù)如下：掃描矩陣：512×512，掃描層厚：10 mm，掃描延遲時(shí)間：48～56 s，平均延遲時(shí)間：53 s，目標(biāo)區(qū)分別行5 mm、2 mm的薄層掃描，測(cè)量長徑（A）=最大出血層面血腫的長徑，寬徑（B）=最大出血層面血腫的寬徑，層數(shù)（M）=顯示有血腫的層面總數(shù)，層厚（C）=血腫層面之間的厚度。利用田氏法測(cè)量血腫體積及周圍水腫體積，顱內(nèi)血腫體積（V）=1/6π長徑（A）×寬徑（B）×層數(shù)（M）×層厚（C）[7]。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)? 治療前和治療后抽取兩組空腹靜脈血5 mL，經(jīng)3000 r/min離心10 min，取血清，采用A780全自動(dòng)生化分析儀（北京松上技術(shù)有限公司），利用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定NSE、OPN、BDNF表達(dá)情況，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒（北京潤諾思醫(yī)療科技有限公司）說明書進(jìn)行。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]

顯效：臨床癥狀、體征及意識(shí)障礙明顯好轉(zhuǎn)，NIHSS評(píng)分減少≥45%;有效：臨床癥狀、體征及意識(shí)障礙有所好轉(zhuǎn)，18%≤NIHSS評(píng)分減少<45%;無效：臨床癥狀、體征及意識(shí)障礙未見好轉(zhuǎn)，NIHSS評(píng)分減少<18%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后神經(jīng)功能比較

治療后，兩組NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。

2.2 兩組療效比較

觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后血腫與周圍水腫體積比較

治療后，兩組血腫體積與周圍水腫體積均較治療前縮小，且觀察組明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.4 兩組治療前后血清NSE、OPN、BDNF水平比較

治療后，兩組血清NSE、OPN均較治療前降低，BDNF均較治療前升高，且觀察組血清NSE、OPN低于對(duì)照組，BDNF高于對(duì)照組（P均<0.05），見表5。

3 討論

腦出血為神經(jīng)內(nèi)科常見的一種腦血管意外類型之一，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，腦出血發(fā)病存在明顯季節(jié)性，冬季多發(fā)，夏季少發(fā)，且過度勞累、情緒激動(dòng)、血壓波動(dòng)等因素均可誘發(fā)[9]。腦出血的常見病因包括高血壓合并小動(dòng)脈硬化、微動(dòng)脈瘤以及顱內(nèi)靜脈血栓形成等，此類致病因素單獨(dú)或綜合作用導(dǎo)致腦血管破裂引起腦實(shí)質(zhì)出血，引發(fā)顱內(nèi)高壓、腦內(nèi)水腫、腦組織損傷，由此導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性及繼發(fā)性損害，誘發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂。此外，腦出血后水腫、血栓形成會(huì)壓迫下丘腦及大腦皮質(zhì)，進(jìn)一步加重神經(jīng)功能缺損[10]。腦出血急性期病死率較高，幸存者中大多遺留不同程度的運(yùn)動(dòng)、語言、認(rèn)知及吞咽障礙等后遺癥，嚴(yán)重威脅患者生命安全。

尼莫地平為一種鈣離子通道阻滯劑，可選擇性作用于腦血管平滑肌，發(fā)揮擴(kuò)張腦血管、降低血壓、增加腦血流的藥理作用，有利于減輕血管痙攣、微循環(huán)障礙、血腦屏障破壞等，現(xiàn)階段已逐漸應(yīng)用于腦血管疾病恢復(fù)期[11]。但單獨(dú)用藥整體療效與臨床預(yù)期存在較大差距。依達(dá)拉奉為一種小分子的神經(jīng)保護(hù)劑，可輕易透過血腦屏障，迅速、強(qiáng)效清除腦出血腦水腫后形成的氧自由基，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及腦細(xì)胞的氧化損傷，從而起到保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞的作用[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，血腫體積、周圍水腫體積小于對(duì)照組，且治療有效率高于對(duì)照組。提示，依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法能夠有效縮小腦出血患者血腫及其周圍水腫體積，解除血腫占位效應(yīng)，恢復(fù)神經(jīng)功能，提升臨床療效，該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[13]報(bào)道一致。分析原因?yàn)橐肋_(dá)拉奉可減輕腦出血急性期的腦水腫，而尼莫地平序貫療法可減輕或緩解因血管痙攣、微循環(huán)障礙及血腦屏障破壞導(dǎo)致的血管源性腦水腫，二者協(xié)同，能夠更快、更有效地促進(jìn)局部血液循環(huán)，加速水腫消退。

NSE是一種主要存在于神經(jīng)元中的糖酵解所需的特異酶，是反映腦出血嚴(yán)重程度、神經(jīng)功能缺損程度靈敏度良好的生化指標(biāo)，可特異性地反映腦組織受損狀況。研究顯示，NSE水平在重型顱腦損傷后迅速上調(diào)，且與患者死亡呈正相關(guān)[14]。OPN最早是從骨基質(zhì)中分離而來的一種多功能蛋白，參與慢性炎癥、纖維化血管及動(dòng)脈粥樣硬化過程。已有研究證實(shí)，NSE與腦出血患者腦出血量、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。BDNF主要分布于杏仁核、海馬及大腦皮質(zhì)中，參與神經(jīng)元生長及分化過程，可促進(jìn)神經(jīng)元再生。本研究中，治療后觀察組的血清NSE、OPN低于對(duì)照組，BDNF高于對(duì)照組，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法能夠下調(diào)腦出血患者的NSE、OPN水平，上調(diào)BDNF水平，顯著改善患者的預(yù)后。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法治療腦出血效果確切，可顯著縮小血腫及其周圍水腫體積，解除血腫占位效應(yīng)，恢復(fù)患者的神經(jīng)功能，改善生化指標(biāo)，值得臨床上推廣及應(yīng)用。

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