劉靜靜

[摘要]目的 探討依達(dá)拉奉對短暫性腦缺血（TIA）進(jìn)展患者神經(jīng)缺損功能的改善效果及其機制。方法 選取2015年4月～2016年4月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的120例TIA患者作為研究對象，根據(jù)ABCD2危險分層分為高、中、低危組，各40例。將各亞組分為A組（依達(dá)拉奉治療高危）、B組（依達(dá)拉奉治療中危）、C組（依達(dá)拉奉治療低危）、D組（基礎(chǔ)治療高危）、E組（基礎(chǔ)治療中危）、F組（基礎(chǔ)治療低危），各20例。比較各組發(fā)作時、治療后第3、14、28天的NIHSS評分及日常生活活動能力評分，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 C組和F組治療后第3、14、28天的NIHSS評分顯著低于A、B、D、E組，A組的NIHSS評分低于D組，B組的NIHSS評分低于E組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。各組治療后第3、14、28天的NIHSS評分均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。C組和F組治療后第3、14、28天的Barthel指數(shù)評分顯著高于A、B、D、E組，A組的Barthel指數(shù)評分高于D組，E組的Barthel指數(shù)評分高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。各組治療后第3、14、28天的日常生活活動能力評分均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。各組均無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 依達(dá)拉奉可改善TIA高危、中危組的神經(jīng)功能缺損，且安全性較高。

[關(guān)鍵詞]依達(dá)拉奉；短暫性腦缺血發(fā)作；神經(jīng)功能缺損；缺血/再灌注

[中圖分類號] R743.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（b）-0107-04

[Abstract]Objective To explore the improvement of neurologic function impairment and the mechanism for Edaravone in patients with transient ischemic attack （TIA）.Methods 120 patients with TIA admitted to the department of neurology in our hospital and met the inclusion criteria from April 2015 to April 2016 were selected and divided into the highrisk group，the medium risk group and the low risk group according to risk stratification of ABCD2，40 cases in each group.Each subgroup was divided into group A （high risk group treated with Edaravone），group B （medium risk group treated with Edaravone），group C （low risk group treated with Edaravone），group D （high risk group treated with the basis for treatment），group E （medium risk group treated with the basis for treatment），group F （low risk group treated with the basis for treatment），20 cases in each group.The score of NIHSS and the score of daily life activities ability among each group was compared in attack，after treatment at the 3rd days，14th days，28th days and the incidence rate of adverse reaction was recorded.Results The score of NIHSS after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group C and group F was lower than that in group A，group B，group D，group E，the score of NIHSS after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group A was lower than that in group D，the score of NIHSS after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group B was lower than that in group E，with significant difference （P<0.05）.The score of NIHSS after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in each group were all decreased，and the difference was statistically significant （P<0.05）.The score of daily life activities ability after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group C and group F was higher than that in group A，group B，group D，group E，the score of daily life activities ability after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group A was higher than that in group D，the score of daily life activities ability after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group B was higher than that in group E，with significant difference （P<0.05）.The score of daily life activities ability after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in each group were all increased，and the difference was statistically significant （P<0.05）.There was no obvious adverse reaction in each group.Conclusion Edaravone can improve the neurologic function impairment of high，moderate risk groups with TIA，and the security is higher.

[Key words]Edaravone；Transient ischemic attack；Neurologic function impairment；Ischemia/reperfusion

隨著我國人口老齡化的日趨加劇，腦卒中的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1-3]，其中短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）因其可干預(yù)性較強，越來越受到人們重視。TIA發(fā)生缺血/再灌注損傷幾乎不可避免。依達(dá)拉奉（Edaravone，MCI-186）作為神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，具有清除自由基、抑制腦細(xì)胞的過氧化作用，可減輕腦缺血及繼發(fā)腦水腫及組織損傷。本研究給予TIA患者依達(dá)拉奉干預(yù)治療，旨在探討依達(dá)拉奉對TIA缺血/再灌注的療效及機制。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年4月～2016年4月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的120例TIA患者作為研究對象，年齡50～78歲，平均（65±4.2）歲。根據(jù)ABCD2評分分為高危組（6～7分）、中危組（4～5分）和低危組（0～3分），各40例。將各亞組分為A組（依達(dá)拉奉治療高危）、B組（依達(dá)拉奉治療中危）、C組（依達(dá)拉奉治療低危）、D組（基礎(chǔ)治療高危）、E組（基礎(chǔ)治療中危）、F組（基礎(chǔ)治療低危），各20例。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病時間<48 h；②符合2015年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制訂的中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③均經(jīng)顱腦MRI確診。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性梗死以及合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②近期有心肌梗死史、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)史；③有各種急慢性炎癥、腫瘤、風(fēng)濕及結(jié)締組織病、肝腎心功能衰竭者。

1.3方法

所有患者均常規(guī)給予抗血小板聚集、降脂穩(wěn)定血管內(nèi)斑塊、擴血管藥物以及各種基礎(chǔ)對癥治療。A組、B組、C組在此基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液（商品名：必存，10 mg/支）30 mg+0.9%氯化鈉溶液100 ml，靜脈滴注30 min，2次/d，連續(xù)2周。為避免結(jié)果偏頗，由2位受過專業(yè)訓(xùn)練的醫(yī)師通過面對面問卷患者及看護(hù)者在發(fā)作時及治療后第3、14、28天進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）[5]及日常生活活動能力Barthel指數(shù)評分[6-7]，其得分值取均值。

1.4觀察指標(biāo)

①入組前進(jìn)行臨床病史資料收集和頭顱MRI檢查，詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、入組時間、既往史、合并疾病和用藥資料。②在治療前及治療后第3、14、28天進(jìn)行血、尿常規(guī)以及肝腎功、心電圖測定。③神經(jīng)功能缺損評分在發(fā)作時及治療后第3、14、28天進(jìn)行，采用NIHSS評分及日常生活活動能力Barthel指數(shù)評分。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組不同時間段神經(jīng)功能缺損評分的比較

各組發(fā)作時的NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。C組和F組治療后第3、14、28天的NIHSS評分顯著低于A、B、D、E組，A組的NIHSS評分低于D組，B組的NIHSS評分低于E組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。各組治療后第3、14、28天的NIHSS評分均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2各組不同時間段日常生活活動能力評分的比較

各組發(fā)作時的日常生活活動能力評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。C組和F組治療后第3、14、28天的Barthel指數(shù)評分顯著高于A、B、D、E組，A組的Barthel指數(shù)評分高于D組，E組的Barthel指數(shù)評分高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。各組治療后第3、14、28天的日常生活活動能力評分均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3各組的不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

各組未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。

3討論

TIA是腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、未發(fā)生急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。大量研究顯示，TIA患者具有很高的卒中發(fā)生風(fēng)險。TIA患者神經(jīng)組織局部缺血后，自由基引發(fā)的過氧化使神經(jīng)元喪失功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞自由基產(chǎn)生惡性循環(huán)[8-9]。依達(dá)拉奉的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，是自由基清除劑，Sharma等[10-11]的研究認(rèn)為，依達(dá)拉奉對腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損起明顯的改善作用。本研究中，TIA患者存在缺血后再灌注，易出現(xiàn)氧自由基增多所致的再灌注損傷，而Hua等[12-13]在動物實驗中證實依達(dá)拉奉能夠防治大鼠缺血/再灌注損傷，但由于TIA的預(yù)后取決于其責(zé)任血管條件（如是否存在狹窄）、側(cè)支循環(huán)建立、不穩(wěn)定斑塊情況、危險因素等，因此，本研究以ABCD2評分分層以及影像學(xué)為基礎(chǔ)，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉靜脈輸液干預(yù)，觀察其臨床療效。結(jié)果顯示，雖然各組發(fā)作時的NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但C組和F組治療后第3、14、28天的NIHSS評分較A、B、D、E組有顯著差異，考慮其中危險因素占主要原因，其中D組的NIHSS評分及Barthel指數(shù)評分改善較A組顯著，E組較B組顯著（P<0.05），考慮依達(dá)拉奉在缺血/再灌注損傷中起到了清除自由基、阻斷缺血后神經(jīng)細(xì)胞損傷級聯(lián)瀑布反應(yīng)的作用。各組治療后第3、14、28天的NIHSS評分及Barthel指數(shù)評分均改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。低危組改善不明顯，可能與NIHSS評分及Barthel指數(shù)評分敏感度低相關(guān)。

依達(dá)拉奉是具有自由基清除作用的活性物質(zhì)，其機制可能與其顯著降低細(xì)胞內(nèi)活性氧化應(yīng)激生產(chǎn)、線粒體膜電位的損失和減弱碘乙酸（IAA）體外誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡相關(guān)[14]，可改善血管再灌注、血氧飽和度，降低氧化應(yīng)激及血栓形成，減少缺血后白質(zhì)損傷和學(xué)習(xí)障礙[15]，這在本研究中也得到了進(jìn)一步證實，給予依達(dá)拉奉干預(yù)的高危及中危組復(fù)發(fā)后的神經(jīng)功能缺損及日常生活能力均較非依達(dá)拉奉治療組明顯改善，且其主要代謝物——硫酸結(jié)合體和葡萄糖醛酸結(jié)合體均無活性，在對抗腦缺血時對血流動力學(xué)、自主神經(jīng)功能、電解質(zhì)平衡、血糖、腦內(nèi)的單胺類遞質(zhì)水平及能量代謝的影響很小[16]。本研究給予依達(dá)拉奉干預(yù)入組前排除了肝腎損傷患者，干預(yù)后未出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹等不良反應(yīng)，不排除與本研究樣本量小相關(guān)，需進(jìn)一步擴大樣本量或多中心研究以提高數(shù)據(jù)客觀性。

綜上所述，依達(dá)拉奉對TIA高危、中危、低危組的神經(jīng)功能缺損均有改善，對高、中危組改善尤其明顯，其機制可能與改善缺血/再灌注細(xì)胞損傷相關(guān)，且安全性及耐受性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Wei JW，Heeley EL，Wang JG，et al.Comparison of recovery patterns and prognostic indicators for ischemic and hemorrhagic stroke in China：the China QUEST （quality evaluation of stroke care and treatment） Registry study[J].Stroke，2010，41（9）：1877-1883.

[2]郝子龍，劉鳴，李偉，等.成都卒中登記方法及3123例患者基本特征和功能結(jié)局[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44（12）：826-831.

[3]Wang Z，Li J，Wang C，et al.Gender difference in 1-year clinical characteristics and outcomes after stroke：results from the China National Stroke Registry[J].PLoS One，2013， 8（2）：56-59.

[4]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：258-273.

[5]Brott T，Adams HP Jr，Olinger CP，et al.Measurements of acute cerebral infarction：a clinical examination scale[J].Stroke，1989，20（7）：864-870.

[6]Van der Putten JJ，Hobart，JCFreeman JA，et al.Measuring change in disability after inpatient rehabilitation：comparison of the responsiveness of the Barthel index and the functional independence measure[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1999，66（4）：480-484.

[7]Mahony FI，Barthel DW.Functional evaluation：the Barthel index[J].Stat Med J，1965，14：61-65.

[8]Demerle-Pallardy C，Gillard-Roubert V，Marin J G，et al.In vitro antioxidant neuroprotective activity of BN 80933，adual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidation[J].Neurochem，2000，74（5）：2079-2086.

[9]Wolvetang EJ，Johnson KL，Krauer K，et al.Mitochondrial respiratory chain inhibitors induce apoptosis[J].FEBS Letters，1994，339（1/2）：40-44.

[10]Sharma P，Sinha M，Shukla R，et al.A randomized controlled clinical trial to compare the safety and efficacy of edaravone in acute ischemic stroke[J].Ann Indian Acad Neurol，2011，14（2）：103-106.

[11]Nakase T，Yoshioka S，Suzuki A.Free radical scavenger，edaravone，reduces the lesion size of lacunar infarction in human brain ischemic stroke[J].BMC Neurol，2011，11：39.

[12]Hua K，Sheng X，Li TT，et al.The edaravone and 3-n-butylphthalide ring-opening derivative 10b effectively attenuates cerebral ischemia injury in rats[J].Acta Pharmacol Sin，2015，36（8）：917-927.

[13]Zhang S，Hou S，Chen H.Protective effect of novel edaravone and danshensu conjugate on focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rats and its underlying mechanism[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2015，40（6）：612-616.

[14]Zhou X，Zhu L，Wang L，et al.Protective effect of edaravone in primary cerebellar granule neurons against iodoacetic acid-induced cell injury[J].Oxid Med Cell Longev，2015，2015：606981.

[15]Sun YY，Li Y，Wali B，et al.Prophylactic Edaravone prevents transient hypoxic-ischemic brain injury：implications for perioperative neuroprotection[J].Stroke，2015，46（7）：1947-1955.

[16]Tabrizchi R.Edaravone Mitsubishi-Tokyo[J].Curr Opin Investig Drugs，2000，1（3）：347-454.