胡義亭，李蘋蘋，劉洪娜，張建，蘇少慧，趙紅偉，王玉珍，劉改芳

克羅恩病是一種病因不明的慢性肉芽腫性疾病，主要累及小腸及回盲部，部分患者伴腸外表現(xiàn)?？肆_恩病的腸外表現(xiàn)包括：關(guān)節(jié)和眼部炎癥、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、肝損害、原發(fā)性硬化性膽管炎、脂肪肝、口腔潰瘍、靜脈血栓形成、肺栓塞、支氣管擴(kuò)張等，其臨床表現(xiàn)的多樣化及病情復(fù)雜化易導(dǎo)致誤診。有關(guān)克羅恩病合并顏面部腫脹的腸外表現(xiàn)，國內(nèi)外研究未有相關(guān)報道。因此，本文報道1例累及面部軟組織及肺臟的克羅恩病患者，旨在豐富克羅恩病的數(shù)據(jù)資料，提高臨床醫(yī)生對該病腸外表現(xiàn)的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，女，64歲，農(nóng)民，主因右側(cè)頸部疼痛10 d，加重7 d于2018-01-02就診于河北省人民醫(yī)院耳鼻喉科。主要表現(xiàn)為面部和右側(cè)下頜部的疼痛和腫脹，伴發(fā)熱、張口受限、咽痛、言語含糊不清、耳部放射痛、吞咽困難等，診斷為“咽旁間隙感染”。

患者既往于2016-10-17因右下腹痛入住本院胃腸外科，檢查提示“腸梗阻”，保守治療療效差，遂行“右半結(jié)腸切除術(shù)”，術(shù)后病理：回盲部腸壁全層慢性炎癥，黏膜散在小灶狀及裂隙狀潰瘍，黏膜下多灶狀淋巴組織增生，及漿細(xì)胞增生浸潤（見圖1），考慮克羅恩病可能。胸部CT提示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影，建議定期隨訪。查自身抗體譜無異常，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性，結(jié)核γ干擾素激發(fā)試驗陰性，結(jié)合病理結(jié)果，臨床診斷“回盲部克羅恩病”，予以美沙拉嗪3 g/d，3個月后自行停藥。停藥后患者自覺一般情況可，無腹痛，大便2～3次/d，黃色稀便。曾于2017-02-06在本院復(fù)查腸鏡（見圖2），提示：結(jié)腸吻合口可見淺潰瘍；活檢病理提示黏膜重度慢性炎癥，肉芽組織增生，局部化膿。2017-11-13患者因雙側(cè)上肢前臂結(jié)節(jié)性紅斑3個月余再次住院，應(yīng)用激素治療10 d皮疹消退，此后未再用藥。此次住院后查體：開口受限約1.5 cm，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大，表面充血。右側(cè)扁桃體周圍腫脹，扁桃體受壓向內(nèi)下移位。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。腹軟，右下腹輕壓痛，無反跳痛和肌緊張。多次實驗室檢查提示白細(xì)胞計數(shù)在參考范圍內(nèi)（參考范圍4.52×109/L～7.43 ×109/L），血清清蛋白25.0 g/L，血肌酐45 μmol/L，D-二聚體8.01 mg/L，血紅蛋白61～74 g/L，血清降鈣素原 0.03 μg/L。骨髓穿刺結(jié)果提示為小細(xì)胞低色素性貧血。2018-01-02頸部CT提示右側(cè)咽旁間隙腫脹伴密度增高，右側(cè)扁桃體增大，口咽右側(cè)壁黏膜增厚，口咽腔不對稱變窄，右側(cè)頜下腺形態(tài)飽滿（見圖3）。14 d后復(fù)查CT，提示雙側(cè)頜面部和枕部皮下脂肪間隙模糊，枕部軟組織腫脹，雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)周圍及耳部軟組織輕度腫脹，雙側(cè)咬肌外緣稍模糊，病變較前進(jìn)展。先后兩次胸部CT（見圖4）示右肺及左肺上葉感染性病變，雙肺多發(fā)條索。雙側(cè)胸膜及葉間胸膜局部增厚。入院后按“咽旁間隙感染”予以抗感染治療，相繼使用多種抗菌藥物17 d，左肺上葉病變較前無縮小，患者的下頜疼痛、顏面部腫脹逐漸加重，并出現(xiàn)頭痛，無法進(jìn)食，雙手指間關(guān)節(jié)僵硬，活動輕受限，伴右下腹疼痛，進(jìn)食后加重，大便不成形（2～3次/d），黃色稀便。結(jié)合患者既往克羅恩病病史，請消化科會診后，考慮顏面部腫脹不除外克羅恩病的腸外表現(xiàn)，轉(zhuǎn)入消化科進(jìn)一步治療。完善實驗室檢查，血紅蛋白57 g/L，糞便革蘭染色提示球桿比失調(diào)，紅細(xì)胞沉降率114 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白（CRP）124.48 mg/L，免疫球蛋白G 28.91 g/L（參考范圍7.0～16.0 g/L），免疫球蛋白M 2.39 g/L（參考范圍0.40～2.00 g/L），補(bǔ)體C40.07 g/L（參考范圍0.10～0.40 g/L），類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、血清抗中性粒細(xì)胞抗體（ANCA）、抗核抗體、抗核抗體譜、免疫球蛋白IgG4、血清免疫固定電泳均無異常，（1-3）β-D-葡聚糖檢測、肝炎病毒、梅毒、HIV、呼吸道病原體譜檢測、EB病毒和巨細(xì)胞病毒定量PCR、γ干擾素激發(fā)試驗（TB-IGRA）、結(jié)核菌素試驗（TST）均無異常，再次復(fù)查胸部CT：左上肺病變較前無明顯變化，建議患者行纖維支氣管鏡檢查，患者拒絕。腹部CT掃描提示右腎積水，右側(cè)輸尿管擴(kuò)張積水，右腎周筋膜增厚，左腎較小，脾腫大。利尿腎動態(tài)顯像：左上尿路排泄遲緩，右上尿路排泄不暢，左腎縮小，血流灌注減低，左腎濾過功能中度受損，右腎形態(tài)及血流灌注正常，右腎濾過功能正常，完全代償左腎受損的濾過功能，總腎小球濾過率61.91 ml/min?；颊?年前有腹部手術(shù)史，右輸尿管擴(kuò)張、積水是否與手術(shù)相關(guān)或是克羅恩病腸外表現(xiàn)，尚需進(jìn)一步隨訪。結(jié)腸鏡檢查示回腸末端潰瘍，潰瘍大小約0.4×0.5 cm，覆白苔，周邊黏膜充血水腫（見圖5）。由于患者既往克羅恩病診斷明確，未予以再次活檢送病理。CT小腸造影（CTE）提示回腸末端及回盲部術(shù)區(qū)局部腸壁輕度不均勻增厚，考慮符合克羅恩病表現(xiàn)。給予輸血糾正貧血，美沙拉嗪3 g/d抗感染，多種益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群及改善微循環(huán)、營養(yǎng)支持等治療，患者仍有間斷發(fā)熱（最高達(dá)38.5 ℃），面部腫脹疼痛逐漸加重，并出現(xiàn)面部指凹性水腫伴眼瞼水腫，抗感染治療無效，考慮感染性病變可能性小，與自身免疫性疾病相關(guān)的多項指標(biāo)均正常，診斷自身免疫性疾病的證據(jù)不足，顏面部腫脹和肺部病變不除外克羅恩病的腸外表現(xiàn)，建議患者行顏面部組織活檢明確病變性質(zhì)，患者拒絕。無結(jié)核、真菌感染證據(jù)，向患者及家屬交代病情，知情同意后，予以靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg/d，用藥當(dāng)天下午，患者眼瞼及下頜腫脹、頭痛減輕，食欲改善，可進(jìn)流食。用藥48 h后，面部指凹性水腫明顯改善，無明顯疼痛，張口范圍明顯擴(kuò)大，體溫降至正常，使用藥72 h后，面部腫痛、腹痛、雙手關(guān)節(jié)僵硬感均消失（見圖6）。1周后，減量至甲潑尼龍片40 mg晨起頓服，血紅蛋白上升至113 g/L，血清清蛋白上升至31.0 g/L，紅細(xì)胞沉降率與CRP均降至參考范圍內(nèi)。甲潑尼龍片逐漸減量，同時加用免疫抑制劑硫唑嘌呤50 mg/d維持緩解。復(fù)查肺部CT：提示左肺上葉病變較前減輕（見圖7）?；颊咦笊戏尾∽兲厥?，抗感染治療無效，因此不考慮感染性病變，經(jīng)本院多學(xué)科會診后，考慮左肺上葉病變?yōu)闄C(jī)化性肺炎可能性大，為克羅恩病的腸外表現(xiàn)。隨訪至今，甲潑尼龍片已停用3個月，硫唑嘌呤應(yīng)用2個月后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)1×109/L～2×109/L，血小板計數(shù)190×109/L，白細(xì)胞計數(shù)3.1×109/L，考慮為硫唑嘌呤不良反應(yīng)，加用升白藥療效不明顯，遂換為沙利度胺75 mg/d，復(fù)查肺CT：左肺上葉病變較前有所縮小（見圖8）。復(fù)查頸部CT：提示右側(cè)腮腺密度稍增高，右側(cè)咬肌外緣稍模糊，其他病變均消失（見圖9）。患者一般狀態(tài)良好，無腹痛，大便2～3次/d，黃色稀便，復(fù)查肝功能：總膽紅素 12.3 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 21 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 17 U/L，血常規(guī)：白細(xì)胞5.2×109/L，血紅蛋白 120 g/L，目前仍在繼續(xù)隨訪中。

圖1 患者術(shù)后回盲部病理結(jié)果Figure 1 Pathological finding of ileocecal region after operation

圖2 患者2017-02-06復(fù)查腸鏡結(jié)果Figure 2 Re-examination of enteroscopy result in 2017-02-06

圖32018-01-02患者頸部CT檢查結(jié)果Figure 3 Result of cervical CT examination in 2018-01-02

2 討論

炎癥性腸病（IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，有研究顯示，IBD的腸外表現(xiàn)發(fā)病率為6%～47%［1]，且克羅恩病多于潰瘍性結(jié)腸炎。IBD腸外表現(xiàn)發(fā)生機(jī)制尚不清楚，目前研究認(rèn)為，IBD患者腸道與腸外器官共享自身抗原及抗體，腸黏膜受損后，細(xì)菌不僅激活腸道免疫系統(tǒng)，而且對共享抗原、抗體的腸外器官產(chǎn)生免疫攻擊，另外腸黏膜T淋巴細(xì)胞歸巢可能也參與了腸外表現(xiàn)發(fā)生［2]。

本例患者有顏面部腫脹，多次CT檢查提示皮下軟組織腫脹，甚至累及腮腺、頜下腺、咽旁間隙，抗感染治療無效，用其他疾病難以解釋，考慮為克羅恩病少見的腸外表現(xiàn)。查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，沒有發(fā)現(xiàn)克羅恩病合并顏面腫脹腸外表現(xiàn)的報道。但是，通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)梅-羅綜合征和口面部肉芽腫?。∣FG）均會引起面部軟組織腫脹［3]，兩者與克羅恩病的臨床和病理具有相關(guān)性。因此，克羅恩病合并顏面腫脹腸外表現(xiàn)需要進(jìn)一步鑒別診斷。

梅-羅綜合征系指反復(fù)口面部水腫、面部癱瘓和裂縫舌三聯(lián)征，口面部腫脹是大多數(shù)患者最重要的癥狀，表現(xiàn)為無痛性、非凹陷性腫脹，為非對稱性或單側(cè)性。主要累及口唇、頦部、面頰和眶周組織。1985年，WIESENFELD等介紹OFG概念，其臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類似克羅恩病的損害，但無克羅恩病的胃腸道癥狀［3]。

圖4 患者胸部CT檢查結(jié)果Figure 4 Result of chest CT examinations圖5 患者結(jié)腸鏡檢查結(jié)果Figure 5 Colonoscopy result of patient

圖6 用藥前后患者顏面部變化情況Figure 6 Facial changes of patients before and after medication

由于梅-羅綜合征與OFG典型病理表現(xiàn)均為非干酪樣肉芽腫，越來越多的學(xué)者認(rèn)為OFG是梅-羅綜合征的單一癥狀變異，孤立的面部腫脹應(yīng)被稱為OFG。一些學(xué)者認(rèn)為OFG可能為克羅恩病的一部分［4]。在對患OFG而未患克羅恩病的7例患者的10年隨訪中，5例患者隨后診斷為克羅恩病［5]。因此認(rèn)為梅-羅綜合征、OFG和克羅恩病均有相關(guān)性［6]。

圖72018-01-20患者肺部CT檢查結(jié)果Figure 7 Result of chest CT examination in 2018-01-20

圖82018-02-02患者肺部CT檢查結(jié)果Figure 8 Result of chest CT examination in 2018-02-02

圖92018-02-06患者頸部CT檢查結(jié)果Figure 9 Result of cervical CT examination in 2018-02-06

多項兒童OFG病例系統(tǒng)研究表明，近半數(shù)口面部肉芽腫病隨訪期間會被診斷為克羅恩病，甚至認(rèn)為是克羅恩病的一種亞型［7]。兒童OFG與克羅恩病的相關(guān)性比成人更密切，在治療克羅恩病時，可以成功地緩解其口面部癥狀［7]。皮質(zhì)類固醇應(yīng)用是治療OFG的主要手段，但其療效不確切［8-9]。本例患者克羅恩病診斷明確，合并面部軟組織腫脹腸外表現(xiàn)，面部腫脹是否為OFG，尚有待進(jìn)一步研究。

1976年國外學(xué)者首次報道IBD可累及呼吸系統(tǒng)［10]，目前發(fā)生率為45%～60%［11]，可以表現(xiàn)為：慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺疾病如閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（BOOP）、嗜酸粒細(xì)胞增多的肺浸潤、肺栓塞、支氣管胸膜瘺等。IBD合并肺病變發(fā)生機(jī)制：肺和胃腸道有相似的胚胎來源，均起源于前腸，另外腸黏膜釋放的炎性遞質(zhì)可以長時間沉積于肺組織［12]。本例患者肺部病變不支持細(xì)菌感染、結(jié)核、真菌感染，因患者拒絕氣管鏡檢查，缺少病理依據(jù)，但予以激素及免疫抑制劑治療后，左肺病變較前有所縮小，因而考慮為克羅恩病腸外表現(xiàn)，機(jī)化性肺炎可能性大［13]。但臨床醫(yī)生需注意鑒別藥物（美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶）引起的肺部病變，因藥物導(dǎo)致肺病變與IBD并發(fā)肺部病變影像學(xué)表現(xiàn)不易區(qū)分。該患者并未長期應(yīng)用美沙拉嗪，因此不考慮藥物導(dǎo)致的肺部病變。

IBD合并泌尿系統(tǒng)病變，包括腎結(jié)石、腎小球腎炎、腎臟淀粉樣變等，以腎結(jié)石多見［14-15]，而多數(shù)患者無明顯癥狀。本例患者病程中出現(xiàn)右腎積水、右輸尿管擴(kuò)張，但隨診中發(fā)現(xiàn)上述病變逐漸減輕，最近一次隨診，查泌尿系超聲，未提示右腎積水及輸尿管擴(kuò)張。因此不考慮手術(shù)粘連致輸尿管擴(kuò)張、腎積水，是否與克羅恩病相關(guān)或有其他原因，尚需繼續(xù)隨訪及進(jìn)一步研究。

綜上所述，克羅恩病合并顏面部腫脹、肺臟浸潤，臨床非常罕見，本例患者應(yīng)用多種抗菌藥物治療無效，而激素治療后癥狀迅速緩解，均提示臨床醫(yī)生要重視克羅恩病的腸外表現(xiàn)，特別是合并一些少見的或臨床難以解釋的表現(xiàn)時，要開拓思路，考慮克羅恩病的可能。