翁映虹，笪宇威，徐敏，盧巖，徐佳麗，邱占東，賈宇，趙紅梅

重癥肌無力（MG）是由以乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）為主的多種抗體介導(dǎo)，以體液免疫為主，細(xì)胞免疫為輔，補(bǔ)體參與，涉及整個(gè)免疫網(wǎng)絡(luò)功能異常的一種獲得性自身免疫性疾病［1-3]。MG可發(fā)生于任何年齡，影響著全球約70多萬人［4]，其年發(fā)病率為（0.3～2.8）/10萬［5]。該病為可治性疾病，如能早診斷并及時(shí)根據(jù)患者情況予個(gè)體化治療，可避免進(jìn)一步加重出現(xiàn)肌無力危象危及生命，故正確認(rèn)識(shí)和早期診斷MG對(duì)改善患者預(yù)后極為重要。但臨床上MG不典型的表現(xiàn)較多，較難鑒別。本文通過分析1例伴錐體束損害及眼震的快速進(jìn)展型MG的臨床及預(yù)后，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，總結(jié)該類患者臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后情況，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者為42歲女性，因“雙眼瞼下垂伴視物成雙4 d，雙下肢無力伴言語含糊1 d” 于2018-06-28至首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院就診，收入神經(jīng)內(nèi)科?；颊? d前無明顯誘因突發(fā)雙眼瞼下垂，視物成雙，呈持續(xù)性，休息無緩解，至外院查顱腦CT、MR檢查顯示無異常，未行進(jìn)一步診治。2 d前患者上述癥狀加重并呈晨輕暮重，1 d前出現(xiàn)說話含糊，輕度吞咽困難，雙下肢無力，蹲起困難，晨輕暮重。自覺雙上肢有力，無肢體麻木、疼痛、萎縮。既往史：10年前曾一過性視物成雙，數(shù)天后自行好轉(zhuǎn)，未系統(tǒng)診治。

1.2 研究方法 分析本例伴錐體束損害及眼震的快速進(jìn)展型MG患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)回顧分析伴錐體束損害、眼震快速進(jìn)展型MG的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后，并探討其發(fā)病機(jī)制。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

2.1.1 入院神經(jīng)系統(tǒng)查體 患者主訴“雙眼瞼下垂伴視物成雙4 d，雙下肢無力伴言語含糊1 d”，入院查體為構(gòu)音欠清，雙瞼下垂，眼裂位于10：00～14：00水平，視力正常，雙眼右視粗大水平眼震，左視細(xì)小水平眼震，下視旋轉(zhuǎn)眼震，閉目力弱，鼓腮無力，咽反射存在，舌肌無力，面部淺感覺減退，頸伸、屈肌力4級(jí)，余腦神經(jīng)正常。四肢近端3～4級(jí)（雙下肢重），遠(yuǎn)端5級(jí)。四肢肌張力正常、腱反射亢進(jìn)，雙手霍夫曼征陽性，右掌頜反射陽性，左掌頜反射陰性，雙側(cè)胸大肌反射、腹直肌反射陽性。左踝陣攣陽性，右踝陣攣陰性，左下肢巴氏征可疑陽性，右下肢巴氏征陽性。無肢體感覺障礙。腦膜刺激征陰性。新斯的明試驗(yàn)（0.02 mg/kg）：陽性，30 min雙上瞼平視相對(duì)計(jì)分改善60%，雙下肢疲勞試驗(yàn)相對(duì)計(jì)分改善50%。MG定量評(píng)分體系（QMG）評(píng)分16分，MG日常生活能力量表（MG-ADL）評(píng)分10分，MG綜合評(píng)分17分。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血、尿常規(guī)，生化全項(xiàng)、糖化血紅蛋白、風(fēng)濕三項(xiàng)、自身免疫相關(guān)抗體譜、腫瘤標(biāo)志物正常，北京協(xié)和醫(yī)院MG抗體（放射免疫沉淀法）：AChR-Ab、Musk-Ab均陰性。血液及腦脊液（CSF）神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜陰性。丙種球蛋白（IVIg）治療前及沖擊完成后第4天查CSF壓力110～120 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa），CSF常規(guī)、生化、TORCH10項(xiàng)、自身免疫性腦炎、CSF IgM、CSF特異IgG寡克隆區(qū)帶（OB）、24 h CSF IgG鞘內(nèi)合成率均在參考范圍內(nèi)，血及CSF副腫瘤標(biāo)志物在參考范圍內(nèi)。涂片均未見細(xì)菌、隱球菌、抗酸桿菌。治療前CSF及血IgG OB弱陽性，IVIg沖擊完成后為陰性。

2.1.3 電生理及影像檢查 電生理檢查：雙正中、尺、脛、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)、感覺傳導(dǎo)未見異常，右脛神經(jīng)、右正中神經(jīng)F波未見異常，右脛神經(jīng)H反射未見異常。治療前重復(fù)頻率電刺激（RNS）：右面神經(jīng)低頻5 Hz下降16%，右副神經(jīng)低頻3 Hz下降21%、5 Hz下降23.6%。IVIg沖擊完成后第5天復(fù)查RNS：右面神經(jīng)3 Hz下降46.3%，5 Hz下降55%；右副神經(jīng)3 Hz下降27.3%、5 Hz下降31.3%，低頻遞減較前明顯（見圖1）。治療前及IVIg沖擊完成后第4天查顱腦MR平掃+增強(qiáng)檢查未見異常。胸部CT平掃+增強(qiáng)檢查：胸腺退化不全？2.2 診斷、治療及預(yù)后 根據(jù)患者急性起病，眼外肌、球部、面肌、頸肌、四肢肌無力，呈晨輕暮重，疲勞試驗(yàn)陽性，新斯的明試驗(yàn)陽性，RNS低頻遞減，停用溴吡斯的明后癥狀明顯加重，恢復(fù)溴吡斯的明治療后癥狀減輕，診斷為MG〔Osserman分型ⅡB，美國重癥肌無力協(xié)會(huì)（MGFA）分型ⅢA〕。根據(jù)患者病情及體質(zhì)量，予個(gè)體化治療。予溴吡斯的明 120 mg/次，4次 /d、IVIg 0.4 g·kg-1·d-1×5 d治療，IVIg沖擊完成后予醋酸潑尼松片20 mg逐漸遞增至40 mg，病情平穩(wěn)后加予甲氨蝶呤并逐漸減量溴吡斯的明至停用。IVIg沖擊完成后第2天患者雙下肢巴氏征消失，出院時(shí)QMG評(píng)分9分，MG-ADL評(píng)分8分，MG綜合評(píng)分9分。3個(gè)月后患者癥狀及陽性體征全部消失，之后隨訪2個(gè)月未復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后 本例患者急性起病，進(jìn)展快速，除了眼外肌、球部、四肢肌無力，晨輕暮重，易疲勞等典型的MG臨床表現(xiàn)外，還有面肌無力，眼震，面部淺感覺減退，腱反射亢進(jìn)，病理征陽性。新斯的明試驗(yàn)陽性、RNS低頻遞減10%以上，AChR-Ab陽性，胸腺退化不全，無其他CNS病變依據(jù)。經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、激素、IVIg、免疫抑制劑治療后癥狀快速好轉(zhuǎn)，之后癥狀完全消失，隨訪無復(fù)發(fā)，預(yù)后良好。

3.2 鑒別診斷 本病例診斷MG明確，但存在錐體束損害、眼震、面部痛溫覺減退，CSF OB弱陽性，對(duì)診斷造成一定干擾。需與以下疾病相鑒別。（1）Bickerstaff腦干腦炎：為腦干炎性反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為急性或亞急性起病，對(duì)稱性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙、腱反射活躍、病理征陽性。血GQ1b抗體陽性，MR檢查示腦干異常信號(hào)。本例急性起病，眼震、腱反射活躍、病理征陽性。但該患者無前驅(qū)感染、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙。CSF常規(guī)、生化正常，血GQ1b抗體陰性，多次顱腦MR檢查正常，故不支持該診斷。（2）Miller-fisher綜合征：為吉蘭-巴雷綜合征變異型，急性起病，數(shù)天或數(shù)周達(dá)高峰，有自限性，可累及多個(gè)腦神經(jīng)，以眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)，腱反射消失，肢體肌力正?；驕p退為主要表現(xiàn)。CSF出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離，大多數(shù)血GQ1b抗體陽性，電生理有感覺傳導(dǎo)速度的波幅和速度下降。本例急性起病，對(duì)稱累及多腦神經(jīng)支配區(qū)，四肢近端無力。但無CSF蛋白-細(xì)胞分離，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)正常，血GQ1b抗體陰性，故不支持該診斷。（3）多發(fā)性硬化（MS）：MS最常見的眼球運(yùn)動(dòng)障礙是眼震和核間性眼肌麻痹，可為首發(fā)癥狀。MS累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白質(zhì)，有時(shí)間、空間多發(fā)性，臨床表現(xiàn)多樣，有自限性。CSF中OB陽性，影像學(xué)檢查可提供亞臨床病灶的客觀證據(jù)。其中臨床孤立綜合征為單次發(fā)病。本例患者急性起病，單次發(fā)病，四肢無力、復(fù)視及眼震，腱反射亢進(jìn)、病理征陽性，面部痛溫覺減退，持續(xù)＞24 h后可恢復(fù)，CSF中OB弱陽性。但多次顱腦MR檢查未見異常，血OB弱陽性而非缺失，故不支持該診斷。

3.3 文獻(xiàn)分析 查閱文獻(xiàn)，近年研究發(fā)現(xiàn)MG除累及骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭外，還可累及CNS［6-7]、周圍神經(jīng)系統(tǒng)［8]及自主神經(jīng)系統(tǒng)［9-10]。

但目前尚無MG同時(shí)伴錐體束損害及眼震的相關(guān)報(bào)道。SHARMA等［11]報(bào)道了1例MG伴錐體束損害合并甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，病程6個(gè)月，眼外肌、面肌、四肢肌、膀胱肌無力，易疲勞，四肢腱反射亢進(jìn)，腹壁反射消失，雙下肢巴氏征陽性。胸腺增生、新斯的明試驗(yàn)、電生理支持MG診斷。經(jīng)卡比馬唑及新斯的明治療4 d后腱反射恢復(fù)正常，雙下肢巴氏征消失。張華等［12]報(bào)道644例MG患者中有11例伴錐體束損害，且隨MG好轉(zhuǎn)而消失。歐陽宛炯［13]報(bào)道1例MG伴錐體束損害的患者，病程11 d，左眼瞼下垂，張口、吞咽困難，左上肢、雙下肢無力，晨輕暮重，伴面部麻木，雙下肢巴氏征陽性；RNS低頻遞減，新斯的明試驗(yàn)陽性，且肌肉注射新斯的明30 min雙下肢巴氏征消失；診斷MG，予IVIg沖擊5 d，溴吡斯的明10 d后，除左眼瞼下垂外其余癥狀均消失。龐英等［14]報(bào)道了1例急性起病的MG伴錐體束損害的患者，病程2 d，眼外肌、球部、面肌、四肢肌無力，雙下肢腱反射活躍，左下肢巴氏征陽性，AChR-Ab陽性、RNS低頻遞減支持MG診斷。該患者無晨輕暮重、CSF OB陽性、新斯的明試驗(yàn)陰性，易干擾診斷。經(jīng)IVIg、吡啶斯的明治療16 d后病理征消失。本例患者與上述報(bào)道均有眼外肌、球部、面肌、頸肌、四肢肌無力，晨輕暮重，伴錐體束損害，面部淺感覺減退，CSF OB陽性［12，14-15]，無其他CNS病變證據(jù)，經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、激素、IVIg及免疫抑制劑治療后可消失，預(yù)后較好。但本例患者為急性起病快速進(jìn)展且同時(shí)伴有眼震，病情更重，報(bào)道多為亞急性或慢性病程，僅1例患者為急性起病，且均無眼震。

圖1 IVIg治療前后副神經(jīng)重復(fù)頻率電刺激結(jié)果Figure 1 Results of accessory nerve repetitive nerve stimulation test before and after intravenous immunoglobulin pulse therapy

MG伴眼震的報(bào)道因其癥狀與核間性眼肌麻痹相似，但為內(nèi)側(cè)縱束以外的病變引起而在國外多稱為MG合并假性核間性眼肌麻痹［16-19]。NIJSSE等［16]報(bào)道1例波動(dòng)性復(fù)視、左眼瞼下垂患者，有核間性眼肌麻痹相似癥狀，但無CNS損害，AChR-Ab陽性，診斷眼肌型MG，經(jīng)新斯的明治療后癥狀消失。ACERS［17]報(bào)道1例眼肌型MG伴水平眼震的患者，病程1個(gè)多月，波動(dòng)性復(fù)視，新斯的明試驗(yàn)陽性，予新斯的明治療后癥狀完全消失。ITO等［18]報(bào)道1例MG合并雙側(cè)假性核間性眼肌麻痹的患者，有波動(dòng)性復(fù)視、耳鳴、平衡失調(diào)，之后出現(xiàn)波動(dòng)性吞咽困難、雙上肢無力，易疲勞，有類似核間性眼肌麻痹的眼震，但外展時(shí)旋轉(zhuǎn)性眼震，AChR-Ab陽性，診斷為MG，膽堿酯酶抑制劑可緩解癥狀，經(jīng)胸腺切除后眼球運(yùn)動(dòng)恢復(fù)正常。KHANNA等［19]研究了2例眼肌型MG伴水平性眼震患者，并與MS及健康人的眼震相比較，認(rèn)為MG水平眼震峰速度與健康人相似或稍快，MS內(nèi)收時(shí)眼震速度最慢。國內(nèi)僅1篇相關(guān)報(bào)道，林書樂等［20]報(bào)道了2例眼肌型MG伴水平性眼震的患者，均為慢性病程，經(jīng)膽堿酯酶抑制劑治療后眼震及其他陽性體征均消失，預(yù)后較好。報(bào)道中的患者均無其他CNS病變，經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、胸腺瘤切除后癥狀可消失，本文與其一致。但報(bào)道多數(shù)為眼肌型MG合并水平眼震，較少全身型MG、旋轉(zhuǎn)性眼震的報(bào)道，病程多進(jìn)展緩慢，而本例患者為全身型MG伴水平、旋轉(zhuǎn)性眼震，迅速進(jìn)展至球部，病情較重，要求臨床醫(yī)生能快速識(shí)別、正確診斷并迅速擬定精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。

3.4 發(fā)病機(jī)制 MG伴可逆性錐體束損害的機(jī)制尚不明確。主要有兩個(gè)觀點(diǎn)：（1）認(rèn)為MG是一種受體病，不僅局限于神經(jīng)肌肉接頭，還可累及其他系統(tǒng)。早期有學(xué)者通過MG患者CSF與血清中IgG與AChR-Ab比值證實(shí)AChR-Ab來源于鞘內(nèi)［21]。認(rèn)為可能由于AChR-Ab與中樞神經(jīng)煙堿型AChR（n-AChR）結(jié)合，阻礙Ach與n-AChR結(jié)合而產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)［22]。李柱一等［23]通過建立動(dòng)物MG的CNS受損模型研究AChR-Ab與n-AChR之間的免疫反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)MG抗肌-nAChR-Ab不僅可與外周AChR結(jié)合引起肌無力等癥狀，還可與n-AChR結(jié)合直接作用于CNS，引起CNS功能障礙，如AChR-Ab作用于CNS錐體束途徑中n-AChR而導(dǎo)致錐體束征。（2）認(rèn)為可能是自身免疫應(yīng)答泛化所致。張華等［12]發(fā)現(xiàn)此類患者CSF鞘內(nèi)IgG濃度及合成率均高于不伴錐體束損害的MG患者及健康人群。推測(cè)鞘內(nèi)合成的IgG中有與錐體束通路相關(guān)的免疫應(yīng)答導(dǎo)致錐體束損害。

MG伴眼震的發(fā)病機(jī)制尚不明確。KHANNA等［19]認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能為MG在眼球運(yùn)動(dòng)過程中神經(jīng)肌肉傳遞沖動(dòng)失敗而發(fā)生肌肉疲勞，或神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)沖動(dòng)過程中選擇性的保留了眼外肌纖維。有學(xué)者認(rèn)為這是一種中樞代償作用，克服內(nèi)收力弱的一個(gè)符合Hering's神經(jīng)支配定律的適應(yīng)過程［16，18]。

本例患者M(jìn)G伴可逆性錐體束損害及眼震的發(fā)病機(jī)制可能為AChR-Ab與n-AChR結(jié)合產(chǎn)生免疫反應(yīng)出現(xiàn)椎體束損害，影響眼球運(yùn)動(dòng)中神經(jīng)肌肉接頭傳遞，出現(xiàn)眼肌疲勞，從而產(chǎn)生眼震。當(dāng)免疫治療后，AChR-Ab與n-AChR正常結(jié)合，神經(jīng)肌肉接頭傳遞恢復(fù)，則椎體束損害及眼震消失。

4 總結(jié)

綜上所述，MG伴錐體束損害及眼震的臨床特點(diǎn)除了典型的MG常見眼外肌、球部、四肢肌無力，晨輕暮重，易疲勞等表現(xiàn)外，還可有面肌、膀胱肌等無力，水平和（或）旋轉(zhuǎn)性眼震，面部淺感覺減退，腱反射可活躍或亢進(jìn)，病理征陽性，新斯的明試驗(yàn)陽性、RNS低頻遞減10%以上和（或）AChR-Ab陽性，可有胸腺增生或胸腺瘤，無其他CNS病變，可為急性、亞急性或慢性病程，經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、激素、IVIg、免疫抑制劑或胸腺切除術(shù)等治療后癥狀可好轉(zhuǎn)或消失，預(yù)后良好。臨床上需注意與腦干腦炎、Miller-fisher綜合征、MS等鑒別。

隨著對(duì)MG的不斷探索，本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為：（1）MG可能是一種AChR-Ab相關(guān)的全神經(jīng)系統(tǒng)均可受累的自身免疫性疾病，而非單一神經(jīng)肌肉接頭受累。（2）目前MG臨床上常用的Osserman分型及MGFA分型［24]均未將神經(jīng)肌肉接頭受累以外的其他臨床表現(xiàn)納入分型中，隨著MG臨床觀察資料的積累，可期在診治指南的MG分型中增加合并其他神經(jīng)系統(tǒng)受累的分型，以便臨床醫(yī)生更好地掌握MG的臨床表現(xiàn)形式，避免誤診漏診，指導(dǎo)治療。