老年肌肉減少癥防治中的營養(yǎng)干預(yù)

楊則宜焦 穎魏 冰喬 莉王 櫓

（1國家體育總局反興奮劑中心 北京 100029

2北京康比特運動健康營養(yǎng)研究院 北京 102200

3北京康比特運動營養(yǎng)研究所 北京 100029

4首都職工體質(zhì)促進中心 北京 100020）

自2009年國際肌肉減少癥工作組（IWGS）將肌肉減少癥（簡稱“肌少癥”）定義為“年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和功能喪失”以來，肌少癥得到國際醫(yī)學界的高度重視[1]。據(jù)現(xiàn)有的研究初略推斷，歐洲肌少癥患病率為1%～29%[1]；亞洲老年人肌少癥的患病率男性為6.7%～56.7%，女性為0.1%～33.6%[2]；我國的總體患病率為9.8%（男、女分別為12.0%和6.7%[3]）和10.6%[4]。為此，2013年，老年肌少癥歐洲工作組（EWGSOP）、國際肌少癥工作組（IWGS）的代表同來自亞洲和美國的國際專家一起形成了“國際肌肉減少癥倡議（ISI）”，其目的在于形成肌少癥某些方面的系統(tǒng)觀點，包括EWGSOP和IWGS主張的肌肉保持，同時又關(guān)注用以提高肌肉質(zhì)量和肌肉功能的營養(yǎng)和運動干預(yù)[1，5]。

肌少癥的預(yù)防和治療主要是針對其形成的原因。與肌少癥有關(guān)的可能病因十分復(fù)雜，如老年人久坐不動的生活方式以及長時間臥床不起，是導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量的喪失和萎縮的主要原因，而食物攝入不足和營養(yǎng)不良則導(dǎo)致骨骼肌維持受損。此外，線粒體功能障礙、胰島素抵抗、過氧化和炎癥被認為是與動脈粥樣硬化相關(guān)的常見關(guān)聯(lián)因素。合成代謝激素[包括睪酮、脫氫表雄酮（DHEA）、胰島素樣生長因子（1IGF-1）等]水平降低，合成代謝刺激受阻，肌肉蛋白質(zhì)合成減少和肌肉蛋白質(zhì)降解增加，是導(dǎo)致老年人肌少癥形成的最重要的病因之一[6]。

隨著年齡的增長和能量需求的減少，從40歲到70歲，食物和能量攝入量平均下降25%。低的食物攝入量和單調(diào)的飲食使老年人面臨危險，因為隨著食物總攝入量的下降，大多數(shù)營養(yǎng)素的攝入量也相應(yīng)下降。在對來自12個國家的數(shù)據(jù)的匯總分析中，大約三分之二的參與研究的老年人被確定存在營養(yǎng)問題或營養(yǎng)不良[7]。與肌少癥和脆弱有關(guān)的營養(yǎng)物質(zhì)包括蛋白質(zhì)、維生素D、抗氧化營養(yǎng)素（包括類胡蘿卜素、硒和維生素E和維生素C）和長鏈多不飽和脂肪酸等[7]。

2018年，歐洲骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼疾病臨床和經(jīng)濟問題協(xié)會（ESCEO）工作組多位專家在臨床營養(yǎng)學雜志上發(fā)表了一篇重要的題為“營養(yǎng)在肌少癥的預(yù)防和治療中發(fā)揮作用嗎？”的綜述文章。該文指出“更健康”的飲食模式的重要性，這種老年人飲食模式是需要攝入足夠的蛋白質(zhì)、維生素D、抗氧化營養(yǎng)素和長鏈多不飽和脂肪酸，已有大量證據(jù)支持膳食蛋白和體力活動作為肌肉蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵合成刺激物[7]。

1 蛋白質(zhì)營養(yǎng)與肌少癥

1.1 老年人的蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀況

與肌少癥相關(guān)的營養(yǎng)不良，首先是蛋白質(zhì)攝入的不足。在歐洲，多達10%居住在社區(qū)的老年人和35%接受機構(gòu)護理的老年人蛋白質(zhì)攝入達不到維持各年齡段成年人肌肉完整性的最低攝入量（0.7 g/kg 體重/d）[8]。美國的 1 項調(diào)查顯示[9]，在50歲及以上年齡組中，32%～41%的女性和22%～38%的男性攝入的蛋白質(zhì)低于建議的0.8 g/kg體重/d的蛋白質(zhì)攝入量。

總的來說，蛋白質(zhì)補充有可能減緩肌肉萎縮，特別是習慣性低攝入量的老年人。為此，歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學會（ESPEN）于2013年舉辦了一次“老年人蛋白質(zhì)需求”研討會。會議提出最佳蛋白質(zhì)攝入量和與年齡和身體條件相適應(yīng)的運動建議（表1）[7]。

表1 65歲以上老年人最佳膳食蛋白質(zhì)攝入量和運動實用指南（ESPEN推薦）[7]Table 1 Practical guidance for optimal dietary protein intake and exercise for older adults above 65 years[7]

美國、英國和澳大利亞的老年人的蛋白質(zhì)攝入推薦量為：65歲以上，1.1～1.2 g/kg/d（每餐 25～30 g）；65歲以上并參加耐力和阻力運動，1.2 g/kg/d；65歲以上并患有急性或慢性疾病，1.2～1.5 g/kg/d[9]。

Paddon-Jones等[10]認為，為了最大限度地增加肌肉蛋白質(zhì)的合成，同時考慮總能量的攝入，每餐應(yīng)該保證25～30 g高質(zhì)量蛋白質(zhì)的攝入。

1.2 肌少癥的蛋白質(zhì)和氨基酸補充

為了解決老年人膳食蛋白質(zhì)供給的不足，蛋白質(zhì)、氨基酸及蛋白合成促進劑的補充是克服老年人攝食減少和消化吸收能力下降，防治肌少癥的更為有效的方法。它們包括乳清蛋白、支鏈氨基酸、谷胱甘肽、瓜氨酸、肌酸、L肉堿、HMB等的補充。

1.2.1 乳清蛋白 對于肌少癥患者而言，乳清蛋白是最佳的蛋白源。乳清蛋白的作用特點是：1）快速消化，在循環(huán)中傳遞氨基酸，可用于蛋白質(zhì)合成；2）高含量的亮氨酸；3）豐富的谷胱甘肽生成前體。這些在抗肌肉丟失上都有很好的作用。

1.2.1.1 乳清蛋白的增肌作用 30～40 g乳清蛋白具有明顯的增肌作用。Pennings等[11]給33名健康的老年男性【（73±2）歲】隨機分組攝入 10，20 g或35 g L-[1-13C]苯基丙氨酸標記乳清蛋白。結(jié)果顯示：攝入35g后，L-[1-13C]苯基丙氨酸標記乳清蛋白在肌肉蛋白質(zhì)中的攝取量高于10g（P＜0.01）或20 g（P＜0.05）者。健康的老年男性攝入10 g或20 g乳清蛋白，相比于攝入35 g乳清蛋白會導(dǎo)致更大的氨基酸吸收，進而刺激新肌肉蛋白的合成。

Macnaughton等[12]關(guān)于13C6-苯丙氨酸示蹤劑的研究也表明，無論是低瘦體重還是高瘦體重的老年人，在全身阻力運動后補充40 g乳清蛋白與20g乳清蛋白比較，肌原纖維分數(shù)合成率在補充后不同時間都高于攝入20 g乳清蛋白的（表2）。前者可以得到更大程度的肌肉蛋白合成（MPS）刺激。

表2 補充不同量乳清蛋白后不同時間的肌原纖維分數(shù)合成率[12]Table 2 Myofibrillar fractional synthesis rate（FSR）for 20g and 40g trials at different time after protein ingestion[12]

Oikawa等[13]最新的研究提示，對于膳食攝入低下的老年人，蛋白質(zhì)補充并不能保護腿部瘦肌肉，然而補充乳清蛋白可以增加腿部瘦肌肉和肌肉蛋白質(zhì)合成，使其肌肉從無活動和低能量攝入狀態(tài)恢復(fù)。

Farshidfar等[6]引用Similarly等對 13名健康的老年男性研究大豆和乳清蛋白的作用，以及研究阻力運動對p70S6K磷酸化水平的影響[p70S6激酶（P70S6K）是mTOR通路的主要下游成分，負責啟動蛋白翻譯，常被用作MPS的代用指標]。在運動后2 h，添加乳清和大豆組的磷酸化p70S6K水平均高于對照組（P＜0.001），而p70S6K磷酸化水平僅在添加30g乳清蛋白組運動后4 h仍保持不變（P＜0.001）。這些結(jié)果表明：乳清蛋白對骨骼肌蛋白質(zhì)合成信號通路的影響明顯長于大豆蛋白，這可能是由于乳清蛋白的BCAA含量較高。

1.2.1.2 亮氨酸的增肌作用 高含量的亮氨酸是刺激肌肉蛋白質(zhì)合成的最有力的氨基酸，在增肌方面起關(guān)鍵作用。Verreijen等[14]在雙盲隨機對照試驗中給年齡大于55歲的肥胖老人（BMI＞30）進行13周控制飲食加運動減肥，每天早餐前和每周3次的阻力運動后各補充含乳清蛋白20g、亮氨酸2.8 g和維生素D320 μg補充劑1份，結(jié)果顯示，與等熱量的對照組相比，高乳清蛋白、亮氨酸和維生素D補充劑在低熱量飲食和阻力運動時可保持肥胖老年人的四肢肌肉（包括骨骼肌質(zhì)量指數(shù)SMI、肌肉力量和功能），因此可能降低患肌少癥的風險（圖1）。

圖1 肥胖老年人減肥期乳清蛋白、亮氨酸和維生素D補充對肌肉的作用[14]Fig.1 Effects of whey protein，Leucine and Vitamin D supplementation on muscle in obese elderly during weight loss[14]

1.2.1.3 谷胱甘肽的保護肌肉作用 谷胱甘肽（GSH）是一種內(nèi)源性三肽抗氧劑。人體谷胱甘肽是前體半胱氨酸（Cys）、谷氨酸（Glu）和甘氨酸（Gly）通過兩種酶催化合成。乳清蛋白富含這些谷胱甘肽的前體物質(zhì)。

谷胱甘肽具有多種生理功能，包括保護細胞免受氧化應(yīng)激，解毒，抗癌，蛋白功能的翻譯后調(diào)控，維持免疫系統(tǒng)功能等。維持組織內(nèi)谷胱甘肽水平對于保持健康，預(yù)防疾病和抗衰老至關(guān)重要。

老年人低蛋白飲食造成谷胱甘肽合成的下降，擴大氧化應(yīng)激對許多與年齡相關(guān)的疾病的危害。乳清蛋白的補充將有助于組織谷胱甘肽恢復(fù)到更年輕水平，對血管健康、骨密度、肌肉力量、全身炎癥、認知功能的保存和免疫能力產(chǎn)生有利影響[15]。

綜上研究顯示，對于肌少癥患者來說，補充乳清蛋白是最好的選擇。補充量為每天30 g，如果補充35 g，則會取得更好的效果。

1.2.2 支鏈氨基酸（BCCAs）支鏈氨基酸（BCAAs）、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸是人體不能合成的9種必需氨基酸中的3種，必須從飲食中獲得。哺乳動物肌肉蛋白質(zhì)中大約35%是不可缺少的BCAAs，氨基酸總量中，BCAAs占40%[16]。對于老年人來說，BCAAs是非常重要的，因為肌肉萎縮是隨著年齡的增長而發(fā)生的，而且在體內(nèi)維持一個合成的、保持肌肉的環(huán)境變得越來越困難。BCAAs的不足與較低的活動水平和總體蛋白質(zhì)攝入量減少的趨勢相結(jié)合，可以造成肌肉質(zhì)量總體急劇地減少。Ottestad等[17]對挪威417名（≥70歲）居家老年人的研究顯示，有90名（22%）患有肌少癥，女性（32%）多于男性（11%）。同時發(fā)現(xiàn)，肌少癥與BCAAs、亮氨酸和異亮氨酸的非空腹血漿濃度降低以及蛋白質(zhì)的絕對攝入量降低有關(guān)。

雖然大部分氨基酸在肝臟中被降解，但是BCAAs主要由肝外組織（肌肉、脂肪、腎臟和大腦）分解。這些氨基酸的分解代謝是由與α-酮戊二酸發(fā)生轉(zhuǎn)氨反應(yīng)形成谷氨酸和支鏈酮酸（BCkAs），然后，通過谷氨酰胺合成酶的作用將谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。谷氨酰胺有多種功能，包括肌肉蛋白質(zhì)合成，維持腎臟酸堿平衡，生成谷胱甘肽（GSH），熱休克蛋白（HSPs）的表達，以及從組織中除去有毒的氨等[16]。

Lustgarten等[18]用質(zhì)譜代謝組學分析方法研究了功能受限的老年人中維持肌肉和去脂體重相關(guān)的生物學機制。受試對象為73名功能受限的老年人（年齡 70～85 歲，SPPB≤10）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清代謝物與大腿肌肉橫截面面積（CSA）和去脂體重（FFMI）之間存在顯著關(guān)聯(lián)。7種支鏈氨基酸及其相關(guān)代謝產(chǎn)物（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、3-羥基異丁酸酯、4-甲基-2-氧代戊酸酯、3-甲基-2-氧異丁酸酯和4-羥基異己酸酯）、1種色氨酸相關(guān)代謝物（吲哚丙酸）和1種肉堿（異戊酰肉堿）分別被鑒定為與肌肉CSA和FFMI均有相關(guān)性。多變量分析結(jié)果表明，主要與胰島素抵抗（胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估）或炎癥（腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6）有關(guān)。具體表現(xiàn)為，BCAA代謝產(chǎn)物，2-羥基-3-甲基戊酸和丙酰肉堿作為穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）是FFMI的相關(guān)標記物。此外，一種BCAA代謝物，兩種色氨酸相關(guān)代謝物和β-丙氨酸為炎癥標志物與肌肉CSA或FFMI關(guān)聯(lián)。

支鏈氨基酸有抗中樞疲勞的作用，也可以增加耐力和減少疲勞。腦內(nèi)5-羥色胺水平升高與中樞疲勞有關(guān)。5-羥色胺不能跨越血腦屏障，因此神經(jīng)元應(yīng)自行合成5-羥色胺。色氨酸是5-羥色胺的前體，由于它們使用相同的載體系統(tǒng)，所以可以跨越血腦屏障與BCAAs競爭。如果血漿BCAAs增加，大腦攝取的BCAAs就會比色氨酸多，從而改善疲勞狀態(tài)。Greer等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，補充BCAAs能夠減少主觀用力率（RPE），這可能意味有氧能力沒有下降。

目前還沒有足夠的關(guān)于BCAAs使用劑量的數(shù)據(jù)。然而，Waldron等[19]研究發(fā)現(xiàn)，一次大運動量訓(xùn)練后，以2∶1∶1的比例（亮氨酸∶異亮氨酸∶纈氨酸）急性補充 BCAAs（0.087 g/kg），與安慰劑相比，可以增加等長力量、縱跳高度和加速肌肉酸痛的恢復(fù)率。有限的證據(jù)表明，攝入1 250 mg/kg體重的亮氨酸，除了短期升高的血漿氨濃度外，似乎沒有任何健康影響[20]。

1.3 蛋白合成促進劑的配合使用

蛋白合成促進劑的補充是提高老年人攝入蛋白質(zhì)參與肌肉合成，防治肌少癥的另一個有效方法。它們包括羥甲基丁酸（β-methylbutyate，HMB）、肌酸、L-肉堿、ω-3 脂肪酸、谷胱甘肽、瓜氨酸等的補充。

1.3.1 HMB HMB是一種亮氨酸代謝物，在人體內(nèi)自然存在于骨骼肌中，亮氨酸和HMB都被認為是有效的蛋白質(zhì)合成促進劑。目前的研究發(fā)現(xiàn)，HMB對老年肌少癥有治療作用。HMB似乎不僅可以預(yù)防，而且可以逆轉(zhuǎn)減少癥。HMB對骨骼肌的影響主要有5個方面，即：①抑制蛋白質(zhì)分解，降低肌肉降解；②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放增加；③骨骼肌脂肪含量降低；④氧代謝增加；⑤刺激衛(wèi)星細胞，促肌肉再生等。HMB成為治療和預(yù)防肌少癥的潛在補劑（圖2）[21]。

圖2 HMB補充對骨骼肌的5個主要作用[21]Fig.2 Five main effects of HMB supplementation on skeletal muscle[21]

目前已有不少控制嚴格的人體實驗證明HMB補充的實際效果。Kinoshita等[22]以34位體能低下的老年人（≥65歲）為研究對象，HMB試驗組（17人）每日補充 2.4g羥甲基丁酸（3.0 g β-羥基-β-甲基丁酸鈣），連續(xù)60 d，不從事規(guī)律運動。治療后HMB組與對照組（17人）比較，握力明顯增強。

Berton L等[23]給32位健康老年婦女（≥65歲）口服1.5g HMB鈣8周，結(jié)果顯示，與對照組（33人）比較，兩組SPPB（簡易體能狀況測試）和握力沒有差異，而口服HMB組的膝關(guān)節(jié)等長屈曲最大扭力、等長伸展最大扭力、等速最大扭力、6 min步行試驗和握力耐力均優(yōu)于對照組（圖3）。這說明口服HMB鈣8周，即可在一定程度上改善老年人的肌肉力量和體能。

圖3 健康老年婦女口服HMB 8周后體能的變化[23]Fig.3 Changes of physical fitness of healthy elderly women after HMB administration for 8 weeks[23]

1.3.2 肌酸 老年人肌肉纖維數(shù)量會減少，特別是II型（快?。├w維。這些纖維被肌內(nèi)脂肪所取代。正常的Ⅱ型纖維中肌酸和CP（磷酸肌酸）含量特別高。正常衰老和肌肉損失降低了儲存的肌酸水平，使運動時的能量供應(yīng)減少。老年人補充肌酸能提高肌肉中的肌酸和CP水平，使人們能夠更長時間和更高強度地運動，從而刺激肌肉質(zhì)量和力量的增長[24]。

Eijnde等[24]的綜述中查閱12篇研究報告，均為隨機雙盲對照研究。受試者均為年齡在65歲以上的20～40名老年人，使用類似的肌酸補充方案，給受試者5 g/d，持續(xù)幾個月。最長的研究報告歷時1年，其各組之間沒有顯著差異。這12項研究中有7項發(fā)現(xiàn)對去脂肌肉質(zhì)量和/或力量有顯著的有益影響，5項研究發(fā)現(xiàn)對肌肉質(zhì)量或力量沒有任何有益影響。

Chilibeck等[25]對22項研究進行Meta分析。共有男、女受試者721名（平均年齡57～70歲），隨機分為肌酸補充組和安慰劑組，每周阻力訓(xùn)練2～3 d，為期7～52周。補充肌酸后瘦體重、胸部推舉力量和壓腿力量增加（差異均有顯著性，P值為0.01～0.00001）。

補充肌酸后肌肉內(nèi)肌酸的增加，理論上應(yīng)能增加阻力運動時的肌肉合成，并對衰老的肌肉增生有有利的作用。為了支持這一假設(shè)，F(xiàn)orbes等[26]進行一項Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純的阻力訓(xùn)練相比，補充肌酸加阻力訓(xùn)練可以提高老年人的肌肉質(zhì)量和力量。從原理上看，肌酸可能通過增加細胞水合狀態(tài)、肌原轉(zhuǎn)錄因子（即MRF-4和肌原蛋白）、衛(wèi)星細胞活性和數(shù)目、合成激素分泌（即IGF-1），或通過降低全身蛋白質(zhì)分解代謝和氧化應(yīng)激而使肌肉肥大。

研究一致認為，肌酸攝入的最佳時間是運動前或運動后即刻，提示這可能比肌酸的實際劑量更重要[25]。Forbes等[26]引用Antonio等的研究發(fā)現(xiàn)，健康的老年男性（59～77歲）在阻力運動前和運動后立即服用肌酸各0.05 g/kg，每周3 d，共10周，與安慰劑組相比，超聲波測量全身肌肉更粗大。有趣的是，在阻力運動前、后攝入肌酸與訓(xùn)練日早晨和晚上攝入肌酸比較會增加瘦組織質(zhì)量。其作用機制難以解釋?？赡艿脑虬ㄟ\動誘導(dǎo)的骨骼肌血流量將肌酸向運動肌肉傳遞，上調(diào)肌酸轉(zhuǎn)遞運動力學，以及肌肉收縮時NA+-K+泵功能的增加。

1.3.3 左旋肉堿（L-肉堿）L-肉堿是一種條件必需的氨基酸，主要存在于骨骼肌，在人的肝、腎內(nèi)合成。L-肉堿是脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)等底物能量代謝所必需的。其主要作用是將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運到線粒體基質(zhì)進行β氧化。此外，L-肉堿通過節(jié)省氨基酸被用于能源生產(chǎn)來增加蛋白質(zhì)生物合成。與此同時，L-肉堿抑制了骨骼肌中蛋白質(zhì)降解的基因，減少了肌肉環(huán)指蛋白-1（MuRF1）和泛素-蛋白結(jié)合物，參與了蛋白質(zhì)的鈣代謝，并增加了蛋白質(zhì)合成的主要驅(qū)動因子（mTOR）中的兩個上游元素IGF-1和Akt 1的水平[27]。

Badrasawi等[28]從600名受試者中篩選出同意參與研究的58名老年前期體弱的成年人（平均年齡58～59歲）。分成試驗組（L-肉堿1.5 g/d，共10周）和安慰劑組，進行隨機雙盲對照臨床實驗。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，補充L-肉堿者的脆弱指數(shù)評分、握力和最大呼氣流速（PEFR）有明顯改善。IL-6水平下降的百分比少，IGF-1水平雖然也有明顯升高，但是差別不具有顯著性[28]。

2 維生素D和鈣營養(yǎng)及肌肉骨骼的相互作用

維生素D與肌肉質(zhì)量和性能有密切的關(guān)系。血清25-羥基維生素D[25（OH）D]水平與進行8英尺步行和5次椅子站立試驗的時間有顯著關(guān)系。當血清 25（OH）D 達到 50 nmol/L（20 ng/mL）的時候，即使在調(diào)整了其它潛在干擾物因素后，體力能力平均仍可增加2分。Mithal等[9]引用Bernardo的研究發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D水平降低與定時起跳試驗和計時椅子站起試驗成績下降有關(guān)。

以往很少有人關(guān)注的維生素D營養(yǎng)不良，目前已經(jīng)成為一種全球性流行病，這種缺乏癥與多種慢性病風險增加有關(guān)，其中也包括肌少癥。維生素D缺乏癥被定義為血清25-羥維生素D水平低于20 ng/mL，而維生素D不足被定義為20～29.9 ng/mL之間的水平。目前，對于1～70歲的人，維生素D的RDA為600 IU/d，而70歲以上的人則需要800 IU/d。這就意味著血清25-羥基維生素D（25（OH）D）水平≥50 nmol/L（20 ng/mL），才能保證骨骼健康。1杯牛奶（225 mL）大約含有100IU維生素D[29]。

2005—2006年，美國維生素D缺乏的總患病率為41.6%，其中黑人患病率最高（82.1%），其次為西班牙裔（69.2%）[30]。

中國成年人維生素D營養(yǎng)狀況也不容樂觀。王翠俠等[31]對5個地區(qū)，以中老年人群為主的調(diào)查顯示，維生素D缺乏率最低也接近20%，嚴重的可以高達90%以上（表3）。對于肌少癥而言，維生素D營養(yǎng)狀況是一個很值得關(guān)注的問題[31-35]。

表3 中國成年人維生素D營養(yǎng)狀況調(diào)查[31-35]Table 3 Investigation on vitamin D nutritional status of Chinese adults[31-35]

不少的試驗研究證實了維生素D補充對肌少癥的防治效果。

Pfeifer等[9]在為期8周的雙盲對照試驗中，對血清25（OH）D值低于15 nmol/L的老年婦女進行鈣1 200 mg/d和維生素D 800 IU/d治療。維生素D治療組身體晃動減少9%。

2011年，Muir等[36]檢索到714篇相關(guān)的文章，其中有13篇符合維生素D的標準補充。其每天的補充量都是常規(guī)的800～1 000 IU，統(tǒng)計顯示所有研究的維生素D補充都對肌肉力量和平衡有有益作用。

骨骼肌和骨質(zhì)不斷地參與到彼此的調(diào)節(jié)途徑中，導(dǎo)致相互依賴。這些相互調(diào)節(jié)因子之一似乎是維生素D。研究結(jié)果表明，骨骼組織產(chǎn)生的維生素D反應(yīng)性激素在維生素D存在時被激活，反過來，對肌肉蛋白合成（MPS）有積極的影響。與此相似的是，肌肉細胞產(chǎn)生的維生素D反應(yīng)因子也會對骨組織產(chǎn)生積極的影響。必須考慮肌肉和骨胳的強度，以便為患有肌少癥的老年人提供最佳的治療和預(yù)防措施（圖4）[6]。

圖4 肌肉骨胳的相互作用與維生素D受體[6]Fig.4 Muscle-bone cross-talk and vitamin D receptor[6]

如圖4所示，硬化蛋白（硬骨素）是由成熟的骨細胞分泌的，是對維生素D激活的反應(yīng)，它能增加骨量，對某些肌肉有積極的作用，然而其作用機制尚不清楚。骨鈣素由成骨細胞產(chǎn)生，由維生素D調(diào)節(jié)。骨鈣素通過改變線粒體功能和胰島素敏感性，在肌肉中具有潛在作用。成纖維細胞生長因子23（FGF23）是一種由骨骼產(chǎn)生的維生素D反應(yīng)激素，對心臟和平滑肌有積極作用。維生素D受體（VDR）存在于骨骼和肌肉細胞中，并被1，25維生素D（1，25D）激活，通過骨胳肌肉相互作用促進蛋白質(zhì)合成[6]。

隨著維生素D受體在人體肌肉細胞中的發(fā)現(xiàn)，維生素D可能通過直接啟動轉(zhuǎn)錄和間接的肌肉骨胳相互作用機制來誘導(dǎo)MPS[6]。

除了對肌肉的合成作用外，維生素D還可能對骨骼肌的炎癥起到調(diào)節(jié)作用。Farshidfar等[6]引用Choi等的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)運動大鼠補充維生素D，可降低炎癥細胞因子、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）基因的表達，增加骨骼肌中維生素D受體蛋白的表達。

7項研究得出結(jié)論：補充維生素D可以改善肌肉功能和骨強度，從而防止肌少癥、脆弱和降低老年人跌倒的風險。例如Farshidfar等[6]引用Mastaglia等的研究表明，血清25-羥基維生素D 20 ng/mL可較好地保存下肢的力量和功能。事實上，血液中較低的維生素D水平被發(fā)現(xiàn)與老年人的脆弱有關(guān)。Farshidfar等[6]引用Bischoff-Ferrari等的meta分析表明，老年人每天補充維生素D 700至1 000 mg，可以降低19%的跌倒風險。

根據(jù) “第4屆韓國國家衛(wèi)生與營養(yǎng)檢查調(diào)查（KNHANES IV）”數(shù)據(jù)表明，每天鈣攝入量與骨骼肌質(zhì)量呈正相關(guān)（rho=0.281，P＜0.001），與體脂總量呈負相關(guān)（rho=-0.140，P＜0.001）。與沒有肌少癥的受試者相比，肌少癥的老年人每天攝入鈣只有278 mg。此外，鈣的狀態(tài)受血液中維生素D水平的影響，這是因為1，25-二羥基維生素D是體內(nèi)的一種有效形式，它與腸道中的維生素D受體結(jié)合，并刺激參與腸內(nèi)鈣的腔內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白的產(chǎn)生[6]。

3 抗氧化和抗炎與肌少癥防治

有證據(jù)表明氧化應(yīng)激和分子炎癥在與年齡相關(guān)的肌肉萎縮中起著重要作用。在老年骨骼肌的氧化應(yīng)激和慢性炎癥過程中，一些主要的信號通路被激活或失活。這些通路與蛋白質(zhì)合成和分解的不平衡、線粒體功能障礙和細胞凋亡有關(guān)，導(dǎo)致纖維萎縮和纖維丟失，最終導(dǎo)致骨骼肌萎縮（圖5）[37]。

與年齡有關(guān)的細胞內(nèi)氧化-還原平衡的破壞，似乎是導(dǎo)致慢性低度炎癥的主要原因。慢性分子炎癥可能是正常衰老和與年齡相關(guān)的病理過程之間的橋梁。衰老相關(guān)的氧化-還原敏感轉(zhuǎn)錄因子NF-kB已被證明能誘導(dǎo)炎癥與年齡相關(guān)的關(guān)鍵分子如IL-6、TNF-α的上調(diào)。此外，活性氧簇（ROS）似乎也是骨骼肌中TNF-α的第2信使，直接或間接地激活 NF-kB（圖5）[37]。

圖5 氧化應(yīng)激和慢性炎癥可能導(dǎo)致肌少癥的機制的原理性總結(jié)[37]Fig.5 A schematic summary of proposed mechanisms by which oxidative stress and chronic inflammation could contribute to sarcopenia[37]

Sullivan[38]通過研究證明，氧化氮（NOX）酶可能在老年肌肉中通過參與調(diào)節(jié)而生成過氧化活性氧簇（ROS）。該研究還表明，H2O2在肌少癥發(fā)生中是ROS的關(guān)鍵物質(zhì)，與此同時，過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）抗氧化保護能力的下降預(yù)示抗氧化功能紊亂，因此可能是導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)展或發(fā)病的主要因素。

3.1 蝦青素與肌少癥的防治

蝦青素是一種很強的抗氧化劑。Liu等[39]設(shè)計了一個以58名70歲左右的老年人為試驗對象的功效研究。設(shè)計包括對照組和蝦青素處方組（蝦青素12 mg、妥曲諾mg、鋅6mg）。試驗的某一個階段還參入了跑臺運動因素，結(jié)果表明，兩組由于加入了3個月的跑臺訓(xùn)練，耐力能力都增加了。在蝦青素處方組中見到的最大自主收縮力（MVC）增加14.4%，脛骨前?。═A）肌肉橫截面積CSA增加2.7%，單位力量（specific force，MVC/CSA）上升11.6%，而在對照組都未見到。由此得出結(jié)論：蝦青素處方結(jié)合功能訓(xùn)練方案，可獨特地提高老年人的肌肉力量、耐力和活動能力。

3.2 ω-3脂肪酸在肌少癥中的使用

ω-3脂肪酸是多不飽和脂肪酸（PUFA），是具有抗炎作用的必需營養(yǎng)素。omega-3在肌少癥中的確切作用機制仍在研究中，現(xiàn)有抗炎作用，通過激活mTOR通路而產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄調(diào)控的合成效應(yīng)和胰島素抵抗的降低等3種假說機制，并有一定的支持數(shù)據(jù)[40]。

Farshidfar等[6]引用Smith等對16名年齡65歲或以上的健康老年人進行1項隨機對照試驗，受試者被分為omega-3脂肪酸組或玉米油組（對照組），結(jié)果顯示，兩組高氨基酸血癥高胰島素鉗夾在給藥后均升高，而只有omega-3脂肪酸組反映肌肉合成信號通路的mTORC1和p70S6K活性也有類似的正效應(yīng)（P=0.07和P＜0.05）。這項試驗數(shù)據(jù)表明，omega-3脂肪酸可能在克服骨骼肌的代謝障礙和減輕老年人肌肉質(zhì)量損失方面起著重要作用。

omega-3脂肪酸對肌肉的影響已經(jīng)超出增加MPS和肌肉質(zhì)量的范圍。事實上，omega-3脂肪酸的補充已被證明可以通過增強肌肉的力量和性能來改善肌肉功能。Smith等的另一項研究證明，補充 1.86g 二十碳五烯酸（EPA，C20：5n-3）/d和1.5g 二十二碳六烯酸（DHA，C22：6n-3）/d，連續(xù) 6 個月，不僅可以增加大腿肌肉的體積，而且還能增強手握力和平均等速動力。同樣，對近3 000名老年男性和女性的飲食評估顯示，男、女中，多脂魚的食用量與握力之間存在著明顯的關(guān)聯(lián)[6]。

現(xiàn)有研究表明老年人膳食中omega-3脂肪酸的攝入量可能不足，需要更多的研究來找出妨礙老年人食用天然來源的omega-3脂肪酸的障礙。每天食用1.27g omega-3脂肪酸或每周食用1份多脂魚與更高的骨密度、更大的腿部力量和較低的從椅子站起的時間有關(guān)。綜上，飲食和/或補充形式的omega-3脂肪酸似乎都是改善與老年人與肌少癥有關(guān)的功能損害的有效方法[6]。

3.3 維生素E在肌少癥預(yù)防和治療上的作用

維生素E是一種有效的過氧自由基清除劑，可以防止自由基在細胞膜和血漿脂蛋白中的蔓延。生成的活性較低的生育酚氧自由基會與維生素C發(fā)生反應(yīng)，從而將維生素E恢復(fù)到其還原狀態(tài)。盡管在文獻中很少提到維生素E在維持肌肉健康方面的作用，然而有一項研究表明維生素E在修復(fù)營養(yǎng)不良肌肉中的作用[41]。

衰老與氧化應(yīng)激增加、低度炎癥（炎癥因子的慢性分泌，處于低度狀態(tài)）、膜過氧化和線粒體功能障礙有關(guān)。其結(jié)果是導(dǎo)致神經(jīng)肌肉神經(jīng)支配、II型纖維和肌肉再生活性下降，最終導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量下降[42]。圖6展示維生素E在減輕與年齡相關(guān)的骨骼肌功能障礙中的作用機制。

圖6 維生素E在減輕與年齡相關(guān)的骨骼肌功能障礙中的作用機制[42]Fig.6 Proposed mechanisms of action of vitamin E in mitigating age-associated skeletal muscle dysfunction[42]

維生素E的主要作用是使機體免受氧化應(yīng)激和炎癥的影響。在肌肉收縮過程中，維生素E修復(fù)ROS引起的膜損傷（圖7）[41]。最近的1項研究表明，維生素E（富含生育三烯酸的片段，TRF）可以逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的成肌細胞的衰老，說明維生素E對肌肉細胞有潛在的治療作用）[41]。

圖7 維生素E在細胞膜修復(fù)中的作用[41]Fig.7 Role of vitamin E on cell membrane repair[41]

1998—2000年間，意大利一項以老年人為基礎(chǔ)的前瞻性chanti地區(qū)老齡問題研究（InCHIANTI）中[43]，對 1 156名年齡在65歲至 102歲之間的受試者進行分析，其中986名參與者每天不補充維生素，并有能力進行體能和膝關(guān)節(jié)伸展力量測試。在未經(jīng)調(diào)整的分析中，維生素E每日攝入水平已顯示為與膝關(guān)節(jié)伸展角度和總體能評分呈正相關(guān)。根據(jù)血漿濃度和每日攝入量對數(shù)據(jù)進行調(diào)整后，γ-生育酚與肌力之間存在相關(guān)性，α-生育酚與這兩種測量值之間存在顯著的相關(guān)性。Ble等[44]在排除了殘疾人、癌癥患者和補充維生素E的受試者后，對827名參加InCHIANTI研究的人進行的維生素E與脆弱的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)[44]，與非脆弱個體相比，脆弱個體的循環(huán)維生素E水平明顯偏低，這表明脆弱個體受到更高的自由基攻擊。在電鏡下觀察到由于維生素E缺乏引起的肌肉形態(tài)變化，包括線粒體變性、肌漿網(wǎng)碎裂和髓磷脂的積累等肌肉營養(yǎng)不良的進展。

4 結(jié)語

肌少癥是一種老年人的多發(fā)病，會帶來多種危害。其病因與營養(yǎng)（特別是蛋白質(zhì)）攝入不足和多種機能的衰老有關(guān)。在難以通過膳食滿足其營養(yǎng)需要的情況下，合理的營養(yǎng)品補充是必不可少的干預(yù)手段。