肺靜脈狹窄介入治療的現(xiàn)狀與發(fā)展

張輝 胡海波

肺靜脈狹窄（pulmonary venous stenosis，PVS）是指由先天或后天因素造成肺靜脈管腔狹窄進(jìn)而導(dǎo)致血液回流受阻的一系列臨床疾病，常見的累積部位有肺靜脈開口、肺外肺靜脈、肺內(nèi)肺靜脈、肺靜脈-左心房吻合口等，可分為先天性肺靜脈狹窄（congenital pulmonary venous stenosis，CPVS）和獲得性肺靜脈狹窄（acquired pulmonary venous stenosis，APVS）。CPVS常見于先天性心臟病復(fù)雜畸形。APVS是完全或部分性肺靜脈畸形引流矯治術(shù)后一種常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，也可并發(fā)于特發(fā)性縱隔纖維化、胸部放療、惡性腫瘤浸潤、心包炎和組織胞漿菌病等。然而，近年來隨著心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）射頻消融術(shù)（radiofrequency catheter ablation，RFCA）的普及，術(shù)后并發(fā)PVS的報(bào)道也越來越多。PVS作為AF肺靜脈隔離術(shù)（pulmonary vein isolation，PVI）的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生率因RFCA術(shù)式的改良和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的積累而在過去幾年中下降到1%～3%［1-2］，但是因AF的PVI越來越普遍，PVS發(fā)病率仍然很高。

1991年，支架置入術(shù)首次用于治療PVS［3］。此后，各大中心也逐步進(jìn)行了經(jīng)導(dǎo)管介入治療PVS的經(jīng)驗(yàn)探索，關(guān)于PVS支架置入術(shù)的文獻(xiàn)局限于小規(guī)模的病例報(bào)道。因?yàn)镻VS具有年齡雙峰的分布特點(diǎn)，所以患者往往分為兩大類：一類是以肺靜脈畸形引流外科矯治術(shù)后狹窄和CPVS為主的患兒；另一類是以RFCA后APVS為主的成人患者?；純阂酝饪浦委煟ㄐ陌a(bǔ)片擴(kuò)大術(shù)、內(nèi)膜剝脫術(shù)、原位心包無縫縫合術(shù)）為主，以經(jīng)導(dǎo)管介入治療為輔［4-8］；而成人患者則以經(jīng)導(dǎo)管介入治療為主［9］。自2003年以來，全世界已有多個(gè)國家的診治中心進(jìn)行了相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的探索。Qureshi等［10］為19例AF消融術(shù)后PVS患者實(shí)施經(jīng)導(dǎo)管介入治療以來，這項(xiàng)技術(shù)在多個(gè)中心取得了較大發(fā)展，為大規(guī)模的臨床應(yīng)用積累了寶貴的豐富經(jīng)驗(yàn)。雖然經(jīng)導(dǎo)管介入治療PVS已經(jīng)被多個(gè)國家的治療中心所接受，但是這項(xiàng)技術(shù)的最佳治療方案仍然存在爭議。較高的再狹窄率、介入器械的選擇與研發(fā)是主要限制因素。國內(nèi)目前相關(guān)經(jīng)驗(yàn)較為匱乏?，F(xiàn)將PVS經(jīng)導(dǎo)管介入治療所涉及的幾個(gè)主要問題綜述如下。

1 適應(yīng)證選擇問題

2011年美國心臟協(xié)會(huì)關(guān)于肺靜脈狹窄的指南對(duì)肺靜脈血管成形術(shù)與支架置入術(shù)建議如下：（1）Ⅰ類推薦為RFCA后明顯的APVS或年齡較大的兒童和青少年肺移植術(shù)后或由于腫瘤導(dǎo)致外部壓迫而產(chǎn)生的APVS。（2）Ⅱa類推薦為異常肺靜脈連接外科矯治術(shù)后的PVS（僅肺靜脈血管成形術(shù)）。（3）Ⅱb類推薦為孤立性先天性PVS；嬰兒或年齡較小的兒童肺移植術(shù)后或由于腫瘤導(dǎo)致外部壓迫而產(chǎn)生的APVS、異常肺靜脈連接外科矯治所致PVS術(shù)后（僅支架置入術(shù)）。（4）Ⅲ類推薦為與其他需要手術(shù)治療的先天性心臟病有關(guān)的PVS［11］。也有學(xué)者將PVS的治療適應(yīng)證歸納為：（1）有癥狀的PVS；（2）單個(gè)部位的肺靜脈狹窄超過70%或者多個(gè)同側(cè)肺靜脈的狹窄超過60%［12］。而支架置入術(shù)一般用于初始導(dǎo)管球囊擴(kuò)張幾乎無效者、肺靜脈內(nèi)膜閉塞者或球囊擴(kuò)張后再狹窄者［13］。對(duì)重度PVS患者行早期經(jīng)導(dǎo)管介入治療，可避免不可逆性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。晚期開通既不利于肺缺血再灌注的恢復(fù)，易使病變血管發(fā)展成慢性肺靜脈閉塞（pulmonary venous occlusion，PVO），也不利于血管的再生，同時(shí)易增加再狹窄發(fā)生率［13-14］。

2 介入器械與導(dǎo)管技術(shù)問題

2.1 球囊選擇

用于PVS的球囊有普通球囊、切割球囊和藥物洗脫球囊（drug coated balloon，DCB）等。普通球囊一般用于維持短期效果或支架置入前的預(yù)擴(kuò)張等。Seale等［15］對(duì)切割球囊治療PVS進(jìn)行了初步探索，認(rèn)為切割球囊血管成形術(shù)對(duì)于兒童PVS的緩解是安全的，但這種緩解是暫時(shí)性的，持續(xù)時(shí)間短，往往需要多次干預(yù)。Peng等［16］比較了普通球囊和切割球囊血管成形術(shù)對(duì)于先天性和外科矯治術(shù)后PVS患者的影響，結(jié)果顯示，二者均可降低PVS部位兩側(cè)的壓力差和增加部位的血管腔內(nèi)徑，但均不能有效治愈該病。Rosenberg等［17］嘗試用紫杉醇DCB治療肺靜脈支架內(nèi)再狹窄，發(fā)現(xiàn)紫杉醇DCB的長期療效較好，對(duì)于肺靜脈支架內(nèi)再狹窄的治療是可行的。綜上所述，單獨(dú)球囊擴(kuò)張被認(rèn)為是非常成功的，但是中期療效有限［13，16，18］。

2.2 支架選擇

用于PVS的支架有裸金屬支架（bare metal stent，BMS）、冠狀動(dòng)脈支架（coronary artery stents，CAS）、藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）等。DES與大直徑-BMS的優(yōu)缺點(diǎn)比較見表1［19］。

表1 藥物洗脫支架和裸金屬支架優(yōu)缺點(diǎn)比較

一般來說，BMS是PVS經(jīng)導(dǎo)管介入治療的首選。經(jīng)導(dǎo)管介入治療后肺靜脈的長期通暢性和避免再狹窄依賴于更大直徑的支架（直徑≥10 mm）［13，20-21］，而現(xiàn)有的CAS相對(duì)于PVS的直徑來說較小。因此，通常將用于外周血管經(jīng)導(dǎo)管介入治療的大直徑球囊和支架用于PVS的經(jīng)導(dǎo)管介入治療中。然而，這些大直徑-BMS的長度太長，有損傷分支血管或凸出于左心房的危險(xiǎn)［12］。此外，支架長度可能在支架栓塞中起作用［22］。由于支架最大直徑受狹窄處面積的限制，但周圍正常靜脈段順應(yīng)性高，因此支架難以沿整個(gè)支架長度進(jìn)行適當(dāng)?shù)馁N壁，使得支架與肺靜脈壁之間易于形成血栓。所以，我們迫切需要一些長度短、直徑大的支架。相比于普通球囊擴(kuò)張和BMS置入，PVS血管成形術(shù)中DES的長期改善作用已被證實(shí)（DES能在一定程度上降低再狹窄率，但不能避免再狹窄）［23］。由于纖維化和內(nèi)膜增生是再狹窄的關(guān)鍵因素，因此使用DES治療冠狀動(dòng)脈病變似乎是一種可行的選擇［19］。但因尺寸不合適，DES的使用受到限制。有學(xué)者嘗試將小直徑DES用于小兒患者。Cory等［18］在評(píng)估靜脈丟失率時(shí)，發(fā)現(xiàn)DES的效果似優(yōu)于BMS或單純球囊擴(kuò)張（balloon angioplasty，BA）。這表明，與相似直徑的BMS相比，DES的免疫調(diào)節(jié)作用可能對(duì)PVS有益。且該研究是根據(jù)適用性來選擇DES類型而非特異性免疫調(diào)節(jié)作用。Self-apposing DES的支架直徑為6 mm，比標(biāo)準(zhǔn)DES直徑大，適用于中度PVS［24］。此外，該支架置入時(shí)壓力較小，能減少血管破裂，這在靜脈經(jīng)導(dǎo)管介入治療中尤為重要；同時(shí)，靜脈管壁中無動(dòng)脈粥樣硬化，該支架易于校準(zhǔn)，對(duì)于預(yù)防支架內(nèi)血栓形成至關(guān)重要。

2.3 導(dǎo)管技術(shù)：導(dǎo)絲、導(dǎo)管、鞘管的選擇

2.3.1 導(dǎo)絲 （1）0.032 in（1 in=2.54 cm）軟直頭導(dǎo)絲；（2）0.035 in “J”型加硬交換導(dǎo)絲，決定治療時(shí)將該導(dǎo)絲置入PVS段遠(yuǎn)端；（3）0.035 in指引導(dǎo)絲。在PVS較嚴(yán)重或幾乎完全閉塞，加硬交換導(dǎo)絲無法進(jìn)入肺靜脈的情況下，可換為0.014 in的冠狀動(dòng)脈導(dǎo)絲進(jìn)行嘗試［25］。探測肺靜脈口時(shí)，應(yīng)使用軟頭導(dǎo)絲，謹(jǐn)防使用親水性導(dǎo)絲，以免肺靜脈穿孔導(dǎo)致大出血。若CT 檢查顯示肺靜脈完全閉塞（這種情況常發(fā)生于肺靜脈口處，如行左心房造影，在靠近閉塞口處可見一凹陷）可使用偏硬或親水性導(dǎo)絲進(jìn)行探查，看導(dǎo)絲能否進(jìn)入肺靜脈口凹陷處［2］。

2.3.2 導(dǎo)管 （1）4 F或5 F豬尾導(dǎo)管：放置于升主動(dòng)脈，指導(dǎo)房間隔穿刺，監(jiān)測主動(dòng)脈壓；（2）多功能導(dǎo)管（帶端孔）：插入肺靜脈用；（3）4 F Glide導(dǎo)管：備用，多功能導(dǎo)管插入肺靜脈失敗時(shí)使用。如果多功能導(dǎo)管較硬不適合送入肺靜脈口時(shí)，可改用軟導(dǎo)管，如Glide導(dǎo)管。

2.3.3 鞘管 （1）8.5 F SL-1鞘管（圣猶達(dá)醫(yī)療，美國），通過該鞘管導(dǎo)入多功能導(dǎo)管和PTCA球囊，右肺靜脈探查宜選用SRO鞘管（圣猶達(dá)醫(yī)療，美國）或Agilis鞘管（圣猶達(dá)醫(yī)療，美國）；（2）9 F 30 cm鞘管，從左股靜脈插入該鞘，用于導(dǎo)入心腔內(nèi)超聲心動(dòng)圖（intracardiac echocardiography，ICE）導(dǎo)管（西門子醫(yī)療，美國）；（3）4 F或5 F鞘管，通過該鞘送入豬尾導(dǎo)管至升主動(dòng)脈，指導(dǎo)房間隔穿刺并監(jiān)測主動(dòng)脈壓力；（4）7 F鞘管，置入右股靜脈內(nèi)，用于房間隔穿刺。

2.4 操作技巧與策略

肺靜脈解剖位置的特殊性使得導(dǎo)管進(jìn)入肺靜脈成為技術(shù)難點(diǎn)。為確保導(dǎo)管能通過房間隔進(jìn)入位于左心房后部的肺靜脈，在常規(guī)使用Millins鞘管和擴(kuò)張器時(shí)最好使用SL-1或SRO（圣猶達(dá)醫(yī)療，美國）導(dǎo)管。將Millins鞘管導(dǎo)入右上和右下肺靜脈非常麻煩，因此在進(jìn)入右側(cè)肺靜脈時(shí)，有時(shí)需要使用可控導(dǎo)管（Agilis NxT，圣猶達(dá)醫(yī)療，美國）。通過順時(shí)針旋轉(zhuǎn)Agilis NxT導(dǎo)管位于近端手柄中的旋鈕，可操縱其錐形不透射線的尖端成角度（最多90°）。此機(jī)制允許0.014 in或0.035 in導(dǎo)絲的方向旋轉(zhuǎn)，并為其提供良好的后備支撐［26］。

Export導(dǎo)管（雅培公司，美國）［26］：Export吸引導(dǎo)管，其全管壁可編織技術(shù)提供了卓越的可跟蹤性和抗扭結(jié)性，所以我們可以操縱導(dǎo)管機(jī)動(dòng)地進(jìn)入四個(gè)肺靜脈及其分支。此外，其柔軟、無創(chuàng)傷的尖端可防止損壞左心房壁和肺靜脈。與rapidexchange導(dǎo)絲管腔分離的抽吸尖端端孔，也可用于記錄腔內(nèi)壓力梯度，并進(jìn)行選擇性肺靜脈注射。

穿刺部位選在卵圓窩水平最為理想，穿刺部位太高或太靠后，導(dǎo)管進(jìn)入肺靜脈均非常困難［2］。房間隔穿刺部位靠前有助于進(jìn)入右下肺靜脈，靠后有助于進(jìn)入左上或左下肺靜脈。若患者曾多次行房間隔穿刺術(shù)，則房間隔易變厚及纖維化，穿刺針容易向上滑動(dòng)，導(dǎo)致穿刺部位高。此時(shí)，可將穿刺針手動(dòng)塑形，加大彎曲度，以確保在卵圓窩處順利穿刺。如穿刺仍然困難，可使用SafeSept針和射頻穿刺針穿刺。

3 療效與隨訪問題

PVS患者的療效與治療方案的選擇、適應(yīng)證的把握、及時(shí)干預(yù)和術(shù)后的密切監(jiān)測、隨訪密切相關(guān)。目前，肺靜脈球囊擴(kuò)張術(shù)和支架置入術(shù)被認(rèn)為是治療PVS患者安全有效的手段。Prieto等［13］對(duì)44例PVS患者的80根血管進(jìn)行了經(jīng)導(dǎo)管介入治療，發(fā)現(xiàn)支架置入術(shù)（特別是直徑≥10 mm的支架）比球囊擴(kuò)張術(shù)的再狹窄率更低。早期轉(zhuǎn)診通過降低靶血管萎縮可以改善肺靜脈的長期通暢性。大多數(shù)PVI后的PVS患者可通過導(dǎo)管介入改善癥狀。Fender等［22］對(duì)124例PVS患者的219根血管進(jìn)行了介入治療，提出：首次經(jīng)導(dǎo)管介入治療的類型（支架或球囊）在即刻成功方面沒有差別；然而相比于球囊擴(kuò)張，支架置入術(shù)極大地降低了肺靜脈再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。雖然PVS的患兒行經(jīng)導(dǎo)管介入治療被認(rèn)為是一種姑息性治療［6-7］，但是Cory等［18］評(píng)估了PVS患兒經(jīng)導(dǎo)管介入治療的存活率，展示了DES置入術(shù)在患兒中的合理結(jié)果。然而DES有其內(nèi)在的局限性，最大額定直徑只有4 mm。Schoene等［12］的非隨機(jī)研究指出，其研究數(shù)據(jù)和目前已公布的研究更傾向于將支架置入術(shù)作為RFCA后嚴(yán)重PVS患者的一線治療方法。Fender等［25］探索了RFCA后PVO經(jīng)導(dǎo)管介入治療策略，發(fā)現(xiàn)原來經(jīng)增強(qiáng)CT診斷為PVO的患者，通過侵入性檢查發(fā)現(xiàn)1/3患者存在微小通道，可以成功地進(jìn)行導(dǎo)管介入治療，但術(shù)后再狹窄仍較常見；該研究還顯示，成功經(jīng)導(dǎo)管介入治療后再狹窄的長期風(fēng)險(xiǎn)在PVO和嚴(yán)重PVS中相似，強(qiáng)調(diào)了在肺靜脈完全閉塞前及時(shí)診斷和治療的重要性。潘欣等［27］回顧性分析了5例RFCA后嚴(yán)重PVS患者，認(rèn)為支架置入術(shù)治療AF RFCA后嚴(yán)重PVS是安全、可行的，能改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀；但支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高，應(yīng)置入大直徑支架，并早期介入干預(yù)。上述臨床研究的對(duì)比見表2。

4 并發(fā)癥與防治問題

（1）血管并發(fā)癥：包括穿刺部位血腫、動(dòng)靜脈瘺、假性動(dòng)脈瘤等。（2）房間隔穿刺相關(guān)并發(fā)癥：包括心臟壓塞、空氣栓塞以及左心房血栓形成等。（3）支架移位：支架移位是罕見并發(fā)癥，可發(fā)生于支架置入術(shù)后，將器械通過或撤出置入支架的肺靜脈時(shí)，一旦發(fā)生支架移位，需外科或介入及時(shí)處理。（4）肺靜脈損傷：導(dǎo)絲所致的周圍肺靜脈穿孔、出血需要?dú)夤懿骞芎驼龎和?，肺靜脈撕裂所致的血胸需要放置胸管。（5）術(shù)后晚期并發(fā)癥：血栓再狹窄、支架內(nèi)血栓、血栓栓塞等。

表2 重要臨床研究的對(duì)比

5 前景與展望

PVS越來越受到臨床的重視，國外學(xué)者已進(jìn)行了不少相關(guān)經(jīng)驗(yàn)探索。PVS患者的經(jīng)導(dǎo)管介入治療在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，再狹窄是普遍存在的問題。肺靜脈再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：靶血管直徑、從PVI到PVS介入治療的時(shí)間間隔（早期轉(zhuǎn)診可降低靶血管的萎縮程度）、支架直徑小于9 mm等［13］。Cory等［18］提出，多次干預(yù)（無論是導(dǎo)管介入治療還是外科手術(shù)）與患者生存率和靜脈通暢率改善有關(guān)，隨著干預(yù)次數(shù)的增加，患者的1年生存率顯著提高，在臨床工作中要對(duì)該類患者定期檢查、密切隨訪、及時(shí)干預(yù)。最近有學(xué)者在犬模型中應(yīng)用DCB進(jìn)行肺靜脈口消融術(shù)的轉(zhuǎn)化研究，發(fā)現(xiàn)其能有效預(yù)防PVS的發(fā)展［28］。這提示DCB在治療和預(yù)防PVS方面具有潛在的價(jià)值。更短、更大DCB的重要評(píng)估是未來發(fā)展的方向，有必要進(jìn)行DCB等新技術(shù)的探索。肺靜脈的完全性閉塞使得術(shù)中識(shí)別肺靜脈口極具挑戰(zhàn)性，Cruz-Gonzalez等［29］提出通過融合成像技術(shù)的運(yùn)用，有望試圖用標(biāo)準(zhǔn)方法（ICE或者僅僅用對(duì)比劑血管成像技術(shù)）打開完全閉塞肺靜脈相關(guān)困難。3D CT成像與X線透視實(shí)時(shí)成像已被用于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)或左心耳封堵術(shù)。

總之，用于PVS經(jīng)導(dǎo)管介入治療的專用支架、球囊等介入器械仍較缺乏；術(shù)后的密切監(jiān)測、隨訪、及時(shí)干預(yù)尤為重要，需要進(jìn)一步研究和開發(fā)長度適合、直徑大的DES、DCB等以減少再狹窄率［25］。對(duì)于小兒患者，與兒童體格生長相符合的支架值得期待！目前，國內(nèi)這項(xiàng)技術(shù)尚不成熟，研究亦大多是針對(duì)歐美人群，缺乏隨機(jī)對(duì)照，因而亟需對(duì)于國人的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，為臨床提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)。