非小細(xì)胞肺癌胸導(dǎo)管夾閉對(duì)血脂影響的5年隨訪研究*

吳玲玲 楊 劼 古衛(wèi)權(quán) 楊勝利 葉 俊 王 飛 肖 葉 羅靈均 張小文 趙 寧 廖 珊

(中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院 廣東省佛山市第一人民醫(yī)院胸外科，佛山 528000)

胸導(dǎo)管夾閉術(shù)已廣泛應(yīng)用于防治食管、肺癌術(shù)后乳糜胸[1,2]。乳糜胸中乳糜液主要含有膽固醇、甘油三酯和部分淋巴液。我們在胸導(dǎo)管夾閉術(shù)治療乳糜胸時(shí)觀察到術(shù)后血脂下降，啟發(fā)我們研究胸導(dǎo)管夾閉術(shù)是否可以降低高脂血癥的血脂水平，2015年我們報(bào)道65例Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)合并高脂血癥[3]，其中34例行胸導(dǎo)管夾閉，31例未夾閉作為對(duì)照，觀察術(shù)后1年血脂變化，結(jié)果顯示夾閉組血總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯低于未夾閉組(P<0.05)，甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?，F(xiàn)將隨訪5年結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，術(shù)前由主管醫(yī)師充分與患者或家屬溝通，簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，行全胸腔鏡或胸腔鏡輔助小切口肺葉切除、淋巴結(jié)清掃術(shù)，或術(shù)前檢查懷疑肺癌，行全胸腔鏡肺楔形切除術(shù)，術(shù)中冰凍病理報(bào)告為非小細(xì)胞肺癌，再行肺葉切除、淋巴結(jié)清掃術(shù)，臨床病理分期為Ⅰ期；②參照2007年中國成人血脂異常防治指南[4]血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前TC 5.18～7.20 mmol/L，LDL-C 3.37～4.90 mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)(符合以下任意一條)：①動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(atheroselerotic cardiovascular disease，ASCVD)高危人群，包括TC>7.2 mmol/L，LDL-C>4.9 mmol/L，舒張壓>100 mm Hg[4]；②合并甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病和正在服用降脂藥；③有肺不張、肺感染、肺結(jié)核、血胸、膿胸；④肺葉切除術(shù)史；⑤胸腔廣泛致密粘連；⑥腫瘤侵犯胸壁(T3)或同時(shí)切除胸壁；⑦隨訪過程中腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移行放化療、靶向或免疫治療。

選擇2012年12月～2014年1月在我院胸外科接受全胸腔鏡或胸腔鏡輔助小切口肺葉切除術(shù)的Ⅰ期NSCLC合并高脂血癥65例，隨機(jī)分為胸導(dǎo)管夾閉組34例，未夾閉組31例[3]。2組一般資料和術(shù)前血脂的比較見表1、2，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組一般資料比較

表2 2組術(shù)前血脂的比較

我院正常值：總膽固醇(TC)3.60～5.70 mmol/L；甘油三酯(TG)0.40～1.70 mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)1.16～1.62 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)2.07～3.01 mmol/L

1.2 方法

2組均行全胸腔鏡或胸腔鏡輔助小切口肺葉切除、淋巴結(jié)清掃術(shù)[5,6]，夾閉組在膈上約5 cm處用2個(gè)Hem-o-lok血管夾夾閉胸導(dǎo)管[3,7]。

術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年、4年、5年，抽取清晨空腹靜脈血5 ml，采用日本OLYMBUS AU5431全自動(dòng)生化分析儀檢測TC、TG、HDL-C、LDL-C。隨訪采取電話通知患者返回我院門診復(fù)診，隨訪過程中出組標(biāo)準(zhǔn)參照中國成人血脂異常防治指南2016年修訂版[8]。

2 結(jié)果

65例中55例按時(shí)隨訪(夾閉組29例，未夾閉組26組)，隨訪率84.6%。10例出組或失訪：1例術(shù)后1年內(nèi)返院復(fù)查，之后移居國外；1例術(shù)后2年變換手機(jī)號(hào)碼失訪；2例因術(shù)后1年服用靶向藥物治療；1例術(shù)后第2年服用降脂藥物；1例術(shù)后4年腫瘤復(fù)發(fā)化療；1例術(shù)后2年TC>7.2 mmol/L，1例術(shù)后3年LDL-C>4.9 mmol/L，1例術(shù)后3年舒張壓>100 mm Hg并吸煙，被列為ASCVD高危人群轉(zhuǎn)內(nèi)科治療；1例術(shù)后4年死于腎衰竭。

2.1 2組手術(shù)前后TC的比較(圖1、表3)

組間比較：2組術(shù)前TC差異無顯著性(P>0.05)。夾閉組術(shù)后4年內(nèi)TC均低于未夾閉組(P<0.05)，術(shù)后第5年2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.093)。

夾閉組內(nèi)比較：夾閉組TC術(shù)后1個(gè)月最低[(3.93±0.52)mmol/L]，之后呈現(xiàn)先快后慢回升的趨勢。術(shù)后5年8個(gè)時(shí)間點(diǎn)均低于術(shù)前，術(shù)后第4年為(5.86±1.15)mmol/L，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后第5年與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

未夾閉組內(nèi)比較：未夾閉組術(shù)后與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組手術(shù)前后TG的比較(圖2、表3)

組間比較：2組術(shù)前TG差異無顯著性(P>0.05)。術(shù)后1年內(nèi)，夾閉組TG明顯低于未夾閉組(P<0.05)，從術(shù)后1年開始，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

夾閉組內(nèi)比較：夾閉組TG術(shù)后1個(gè)月最低[(1.87±0.49)mmol/L]，之后緩慢回升，術(shù)后1年為(2.55±0.43)mmol/L，與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

未夾閉組內(nèi)比較：未夾閉組術(shù)后與術(shù)前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組手術(shù)前后HDL-C的比較(圖3、表3)

手術(shù)前后9個(gè)時(shí)點(diǎn)2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組內(nèi)與術(shù)前比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組手術(shù)前后LDL-C的比較(圖4、表3)

組間比較：2組術(shù)前LDL-C差異無顯著性(P>0.05)。夾閉組術(shù)后3年內(nèi)LDL-C均低于未夾閉組(P<0.05)，術(shù)后第4年開始2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

夾閉組內(nèi)比較：夾閉組術(shù)后1個(gè)月LDL-C最低[(2.25±0.82)mmol/L]，之后呈現(xiàn)先慢后快的回升趨勢。術(shù)后5年8個(gè)時(shí)間點(diǎn)均低于術(shù)前，術(shù)后第4年時(shí)為(3.03±0.63)mmol/L，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后第5年為(3.14±0.87)mmol/L，與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

未夾閉組內(nèi)比較：未夾閉組術(shù)后與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 2組手術(shù)前后總膽固醇(TC)的比較 圖2 2組手術(shù)前后甘油三酯(TG)的比較 圖3 2組手術(shù)前后高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的比較 圖4 2組手術(shù)前后低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的比較

3 討論

早在1968年法國學(xué)者Servelle等[9]就提出夾閉淋巴管會(huì)對(duì)脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響，他們通過長達(dá)9年從狗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)的一系列研究，觀察550例動(dòng)脈粥樣硬化患者，在結(jié)扎淋巴管后需接受動(dòng)脈重建手術(shù)的人數(shù)減少了一半。Wilk等[10]通過結(jié)扎狗腸淋巴管，觀察到油酸和辛酸含量部分降低。Fridental等[11]對(duì)23例確診鼻咽癌并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者在頸部淋巴結(jié)清掃時(shí)進(jìn)行胸導(dǎo)管結(jié)扎，觀察到結(jié)扎胸導(dǎo)管后可以阻斷胃腸道脂肪吸收，降低術(shù)后血脂水平，但術(shù)后隨訪只有6個(gè)月。史樹堂等[12]對(duì)大鼠和家兔于膈腳處行胸導(dǎo)管結(jié)扎，觀察到游離脂肪酸和甘油三酯明顯下降，膽固醇無明顯降低。近年還有胸導(dǎo)管夾閉對(duì)食管癌術(shù)后血脂水平影響的報(bào)道[13]。我們對(duì)Ⅰ期NSCLC合并高脂血癥患者在肺癌手術(shù)中行胸導(dǎo)管夾閉，1年的隨訪結(jié)果[3]顯示可降低血漿TC、LDL-C，部分降低TG、HDL-C的水平，本文繼續(xù)報(bào)道其5年隨訪結(jié)果。

表3 2組術(shù)后血脂的比較

2組例數(shù)：術(shù)后1、3、6個(gè)月，夾閉組n=34，未夾閉組n=31；術(shù)后1年，夾閉組n=32，未夾閉組n=31；術(shù)后2年，夾閉組n=31，未夾閉組n=30；術(shù)后3年，夾閉組n=31，未夾閉組n=27；術(shù)后4年，夾閉組n=30，未夾閉組n=27；術(shù)后5年，夾閉組n=29，未夾閉組n=26

我們選擇Ⅰ期NSCLC合并高脂血癥患者，不需放化療，排除放化療因素的影響，不選擇食管癌患者，排除食管癌患者營養(yǎng)不良因素的影響，如有ASCVD高危指標(biāo)[4]建議轉(zhuǎn)內(nèi)科治療(未夾閉組1例術(shù)后2年TC>7.2 mmol/L，1例術(shù)后3年LDL-C>4.9 mmol/L，夾閉組1例術(shù)后3年舒張壓>100 mm Hg并吸煙，被列為ASCVD高危人群轉(zhuǎn)內(nèi)科治療)。

TC在血液中存在于脂蛋白中，其存在形式包括HDL、LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)?！秶H動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)血脂異常管理全球建議》[14]指出，無膽固醇升高就無冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后4年，夾閉組TC水平仍明顯低于未夾閉組，術(shù)后5年夾閉組TC雖然低于術(shù)前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TC有逐漸代償。

TG水平升高者患冠心病危險(xiǎn)性也增加。本研究結(jié)果顯示，夾閉組TG術(shù)后1年之內(nèi)明顯低于未夾閉組，1年后2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與TG與葡萄糖代謝有關(guān)，TG的合成原料主要為甘油和脂肪酸，甘油和脂肪酸主要由葡萄糖代謝提供，即使完全不攝取甘油和脂肪酸，也可由糖轉(zhuǎn)化合成大量TG[15]。

LDL-C是血液中膽固醇含量最多的脂蛋白，LDL-C增高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展最主要的危險(xiǎn)因素，因此，血脂異常干預(yù)目標(biāo)仍選擇LDL-C[16]。本研究結(jié)果顯示，夾閉組LDL-C明顯降低，至術(shù)后3年差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后4年開始逐漸代償。

HDL-C是顆粒最小的血漿脂蛋白，可減少膽固醇在血管壁的沉積，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。本研究結(jié)果顯示，夾閉組HDL-C術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)與未夾閉組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示胸導(dǎo)管夾閉術(shù)對(duì)HDL-C水平無明顯影響。

胸導(dǎo)管是全身最大的淋巴管[7]，是輸送從腸道吸收的脂肪到靜脈的主要管道，也是胸腹部腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移途徑之一。我們的初步臨床研究只是在胸導(dǎo)管夾閉術(shù)對(duì)血脂的影響方面，還有許多問題尚未解決，如夾閉胸導(dǎo)管后血脂的代償機(jī)制如何？用何種最直觀的方法證實(shí)胸導(dǎo)管側(cè)支循環(huán)的存在？另外，夾閉胸導(dǎo)管是否能降低肺癌、食管癌等惡性腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移率，改善其預(yù)后等，都值得進(jìn)一步探索研究。