用于膠囊的粉末微量灌裝技術

劉 環(huán)，陳 嵐，李宗齊，陳東浩

（1.上海理工大學 醫(yī)療器械與食品學院，上海 200093；2.杭州暢溪醫(yī)療器械有限公司，杭州 311100）

為確保人體安全用藥，藥品質(zhì)量監(jiān)管對藥劑劑量準確性和劑間均一性的要求十分嚴格。其中針對膠囊劑劑型，粉末藥物在通過特定的灌裝工藝環(huán)節(jié)封裝進空膠囊的過程中，常會因為粉料本身的物性差異[1]以及流動狀態(tài)[2]在環(huán)境中發(fā)生改變而出現(xiàn)灌裝問題。特別地，在吸入給藥領域中，膠囊型干粉吸入劑需要灌裝遞送低劑量的活性藥到膠囊中[3-5]，此類粉料粘度高、流動性差，輸送、稱量及灌裝的操作難度更大。盡管如此，膠囊劑灌裝一直以自動化程度高、低劑量和高精度為技術目標。現(xiàn)階段用于生產(chǎn)的膠囊灌裝方式以基于粉末定體積、定量運送為原理的技術為主，如定量填塞技術[6-7]和定量器充填技術[1,8]。這些方法雖然自動化程度較高，能實現(xiàn)連續(xù)膠囊灌裝，但是粉末在量取與遞送過程中歷經(jīng)的階段較多，易產(chǎn)生堵料清理不便、灌裝劑量準確性差、粉料浪費嚴重等問題[3]。

近年來，基于振動驅(qū)動的粉末流化灌裝技術得到了業(yè)內(nèi)人士的廣泛關注。通過振動可以降低粉末顆粒與界面間的摩擦力，在重力作用下粉末能夠自由流動。在固體自由成型[9]、固體制劑[10]和高通量篩選[11]等領域，振動粉末流化技術已得到了更廣泛的應用與發(fā)展，其中對流量的控制成為近些年研究的新方向。Matsusaka等[12]與Lu等[13]提出了一種超聲振動控制粉末在細管中微量化量取與遞送的新技術，其原理是在超聲振動作用下，粉體層發(fā)生膨脹，在管道內(nèi)壁面與粉體顆粒群之間形成一層薄的微振動顆粒層，其作用類似于潤滑層一樣，可促進粉體流動?；诖藱C理與粉體材料在細管中的應力分布特征，該技術能很好地控制粉體流出的流速。在制藥工業(yè)膠囊劑灌裝技術中，新的研究表明振動激勵能實現(xiàn)低劑量、高精度的灌裝目標。Besenhard等[14]采用電機驅(qū)動的振動篩-斜槽可實現(xiàn)平均劑量2.5 mg，相對標準偏差4.6%左右的膠囊灌裝目標。Chen等[15-16]研究了基于高頻振動原理的制藥粉體運送，對物性不同的粉體材料做了研究，給出了灌裝流量及其在不同設備參數(shù)下的變化趨勢，提出了顆粒物性如密度、粒徑、粒徑分布、形貌、表面粗糙度等對流化與灌裝結果的影響，對流動性差的粉體也有較好的應用前景。

本文對一種振動驅(qū)動的粉末微量灌裝技術進行研究，選用4種吸入級乳糖粉末進行膠囊灌裝實驗。以平均劑量5.5 mg作為低劑量灌裝目標，分析了影響灌裝劑量準確性、劑間均一性的因素。另外，討論了操作參數(shù)（如振動電壓、振動時間和流道出口口徑）對灌裝結果的影響。

1 實驗方法與材料

1.1 實驗設備

實驗設備主要采用由實驗室自行設計組裝的灌裝系統(tǒng)，如圖1所示。其中包括微量灌裝模塊、三軸位移平臺（195 mm×195 mm×200 mm）、單片機控制器（Arduino RAMPSv1.4）、計算機、微量電子天平（上海?？惦娮觾x器廠，AB135S，110 mg±0.01 mg）。微量灌裝模塊主要由細管式玻璃流道與微型偏心馬達組成。流道作為振動控制下料的核心結構，設計為上端呈圓直管、底端呈圓錐收斂的燭芯管模式，材質(zhì)為高硼硅，其直管管徑為10 mm，底部出口口徑分別為 0.9 mm 和 1.1 mm。微型偏心振動馬達固定在細管流道底部錐面的一側。當接通直流電源時，馬達偏心輪產(chǎn)生離心力開始振動，同時振動亦被傳遞給流道。三軸位移平臺可在由X，Y，Z構成的笛卡爾空間坐標系內(nèi)實現(xiàn)精確定位，微量灌裝模塊安置在X軸上，用于盛放空膠囊的孔板置于Y軸上，Z軸用于調(diào)節(jié)流道出口與膠囊殼上端口的距離，確保在灌裝過程中不會造成粉末溢出。微量灌裝模塊與三軸位移平臺由單片機協(xié)同控制。膠囊劑量由電子天平稱得，其數(shù)值由計算機即時采集記錄。

1.2 實驗材料

圖1 振動驅(qū)動粉末灌裝系統(tǒng)示意圖Fig.1 Schematic of vibratory powder filling system

選用由德國DFE公司和Meggle公司供應的4種吸入級α單水乳糖作為灌裝實驗材料，分別為Lactohale?100，Inhalac?230，Inhalac?251，Respitose?ML003。Lactohale?100 是一種平均粒度在 100 μm以上的結晶乳糖，主要通過篩分工藝控制粒度特征，具有較好的流動特性；Inhalac?230和Inhalac?251均是經(jīng)過篩分的吸入級乳糖，前者的微粒體積分布較窄；Respitose?ML003是經(jīng)過研磨的細粉吸入級乳糖，具有相對較窄的微粒體積分布。樣品的物性如表1所示。

表1 吸入級乳糖樣品物性Tab.1 Physical properties of inhalation-grade lactose samples

1.3 樣品制備與處理

稱取一定量的乳糖樣品置于烘箱中，在80 ℃條件下烘干1 h左右。然后將乳糖樣品存儲在溫度為20.0±2.0 ℃、相對濕度為45.0±2.0%的密閉容器內(nèi)密封48 h左右。每次實驗均取0.6～1.0 g左右的樣品進行5 min除靜電操作，破壞顆粒的團聚塊，使粉體顆粒處于分散狀。

1.4 灌裝劑量分析

在單個劑量稱量中，首先對填入灌裝模塊流道內(nèi)的粉末進行振動預處理，即堵住管道出口，在1.7 V振動電壓下振動1.0 s，直至粉體在流道中的高度基本不變?yōu)橹埂Ｔ谡駝宇A處理結束后，將稱重過的空膠囊置于位移平臺底板上并處于流道出口正下方，開始振動下料。灌裝結束后稱量膠囊，記錄天平讀數(shù)后開始下一個劑量的稱量。在連續(xù)稱量實驗中，取稱量盤代替上述實驗中的空膠囊，保持天平讀取逐個劑量，天平讀數(shù)由計算機即時記錄，以進行后續(xù)分析。

2 結果與討論

2.1 流量控制機理

采用實驗中的燭芯管流道設計，粉末在其中的流化及流出可分別從有無外力作用進行分析。當燭芯管底端出口小于一定范圍時，可觀察到管中的粉末在重力作用下不能自由流出，處于靜止狀態(tài)。此時，粉末在細管式錐形流道出口處所受的應力呈拱形分布，阻礙了粉體的自由流動。當施加外力作用時（如機械振動），整個顆粒群自由面會發(fā)生膨脹，導致顆粒重排，這時流道內(nèi)壁面與粉體顆粒群之間會形成一層微小的間隙，使得顆粒與壁面間的相互作用力大幅減小。粉體的法向應力大于自由屈服應力，導致粉體顆粒發(fā)生自由流動。一旦外力削弱至一定值時，流道內(nèi)的粉體顆粒又立即恢復到拱形結構，阻礙粉體下料，其作用類似于一個機械閥。在實驗中使用的振動激勵的燭芯管中，粉末從流動開始到關閉所流出的質(zhì)量由振動作用的時間決定。

2.2 灌裝劑量均一性

在振動激勵下進行粉末灌裝的實驗中，可設定系統(tǒng)進行定點連續(xù)稱量，以快速獲取劑量均一性信息。以Lactohale?100乳糖為例，選取出口口徑Do為1.1 mm、振動電壓Va為1.5 V、振動時間tω為0.1 s的參數(shù)組合進行灌裝測試。粉末連續(xù)下料到天平托盤上，相鄰兩次振動時間間隔設為1.0 s，振動下料時間為0.1 s，電子天平記錄了累加劑量。在理想狀態(tài)下，假設天平讀數(shù)與反饋足夠快，下料時間較短可忽略不計，則累加劑量曲線應為如圖2中（a）所示的呈豎直向上的階梯狀。但在實際情況中，由于天平讀數(shù)反饋存在延遲，需要設定額外的間歇時間來保證天平讀數(shù)穩(wěn)定后再繼續(xù)下料稱量。累加劑量與下料時間的階梯形曲線如圖2中曲線（b）所示。圖中的階梯線平臺表示電子天平讀數(shù)在兩個振動信號之間的時間間隔內(nèi)是穩(wěn)定的，粉末無下料。相鄰兩條水平直線的高度差表示單劑劑量。在實驗中發(fā)現(xiàn)，當振動停止后，仍有少量殘留在管道出口處的粉體從流道中溢出，如圖2曲線（b）所示。單劑劑量的溢流量約為0.1 mg，因此對劑間均一性的影響較小，可忽略不計。很明顯，圖2曲線（b）的階梯線呈均勻向上趨勢，在相同灌裝周期內(nèi)平臺高度差基本相等，這表明在該組操作參數(shù)下，Lactohale?100乳糖的灌裝劑量較為均一。

圖2 累加劑量與下料時間的關系Fig.2 Accumulated dose mass vs dispensing time

對以上實驗數(shù)據(jù)作進一步分析，用圖3表示30個劑量的個體情況，其中縱坐標表示單劑劑量，橫坐標為配劑序號。如圖所示，該組30個灌裝劑量的平均值為4.04 mg，其中大部分在平均劑量的±10%范圍內(nèi)波動，說明該條件下灌裝劑量的均一性較好。在本實驗中，30個劑量的相對標準偏差為6.4%。相對標準偏差值越小，說明均一性越好。

圖3 Lactohale?100 單劑劑量分布Fig.3 Dose mass distribution of Lactohale?100

燭芯管底端出口的臨界口徑及在外力作用下達到流化條件的難易程度也會受到材料本身的影響。本研究中4種乳糖粒徑從大到小依次為Lactohale?100，Inhalac?230，Inhalac?251，Respitose?ML003。通常同類晶型的顆粒粒徑越大，粉末流動性越好[17-18]。因此，Lactohale?100 和 Inhalac?230 乳糖粉末流動性較好，Inhalac?251 和 Respitose?ML003 乳糖粉末流動性較差。流動性的不同造成了不同樣品灌裝劑量均一性的差異。以5.5 mg為目標灌裝劑量，比較4種吸入劑乳糖的灌裝劑量均一性差異，結果如表2所示?？梢钥闯觯谙嗤嘌b劑量標準下，Inhalac?230的相對標準偏差低于Inhalac?251和 Respitose?ML003 的；但 Lactohale?100 的相對標準偏差高于 Inhalac?230的，說明 Lactohale?100的劑量均一性低于 Inhalac?230 的。Lactohale?100 與Inhalac?230雖具有相似的流動性，但Lactohale?100顆粒粒徑較大，在同樣的流道出口口徑下形成的拱力強度較弱，溢流或涌流現(xiàn)象容易發(fā)生，因此Lactohale?100與其他粉末相比，很難達到理想的相對標準偏差。因此，劑量的均一性不僅與工藝參數(shù)有關，也與粉體物性有關。

表2 不同樣品目標劑量為 5.5 mg 的灌裝結果Tab.2 Dosing results of different samples at target weight of 5.5 mg

粉體在量取和遞送等操作過程中，振動時的顆粒易通過互相接觸摩擦、電暈離子和外部電場的感應等途徑獲得電荷，進而產(chǎn)生靜電[19]。靜電力是顆粒間產(chǎn)生粘附力的主要原因[11,20]，細粉顆粒比表面積較大，容易發(fā)生團聚。細粉顆粒間存在強大的粘附力，使得粉體顆粒呈團聚狀，靜電力的產(chǎn)生增強了粉體顆粒間的粘附力，減小了粉體顆粒的流動性，并且因靜電形成的顆粒團聚塊容易堵住流道出口，影響粉體劑量的均一性。

在粉末操作過程中，環(huán)境的相對濕度是不容忽視的因素，它能直接影響顆粒間的靜電力和液橋力。當相對濕度較低時，細顆粒會得到負電荷，粗顆粒會得到正電荷，均容易產(chǎn)生靜電力[17]。在相對濕度較高的情況下，大多數(shù)顆粒會得到負電荷，而且也容易產(chǎn)生液橋力，使細管中的粉末結塊堵住流道，進而影響下料劑量的均一性。

在振動下料過程中，一些難以預測的氣泡和阻塞會隨機出現(xiàn)在粉層中，導致反常的劑量質(zhì)量值出現(xiàn)，進而影響劑量質(zhì)量的準確性與均一性，尤其是對于流動性較差的粉體。以Respitose?ML003為例，其流動阻塞過程如圖4所示。Matsusaka等[21]認為在振動作用下氣泡（如圖4（a）中a處所示）會不斷運動，并且氣泡與氣泡之間會發(fā)生融合形成更大的氣泡，這些氣泡的融合和運動在一定程度上會阻礙粉體發(fā)生位移變化，這就有可能導致流道內(nèi)不同位置的堆積密度不均勻。隨著振動的進行，氣泡上端的粉層由于受到振動傳遞的外力作用較小，在粘附力作用下會粘附在流道內(nèi)壁上，很難向下流動。而氣泡下端的粉層由于靠近振動源，受到的外力作用較大，在振動作用下仍然能實現(xiàn)持續(xù)下料。一段時間后，氣泡下端的粉末逐漸減少，出現(xiàn)劑量質(zhì)量逐漸減小的情況，進而形成阻塞現(xiàn)象，即在流道出口附近形成一個巨大的空洞，如圖4（a）中b處所示。這時再施加外力，可能會出現(xiàn)以下幾種情況：a.粉末劑量質(zhì)量逐漸增大，最后恢復正常值，如圖4（b）所示；b.前幾個劑量質(zhì)量為0，隨后劑量逐漸增大，直至恢復正常值，如圖4（c）所示；c.粉層發(fā)生坍塌，導致劑量質(zhì)量急劇增大，出現(xiàn)最大劑量質(zhì)量，隨后又恢復正常值，如圖4（d）所示。

氣泡和阻塞現(xiàn)象的發(fā)生與粉體粘度、流道結構和振動強度有關[13]。為了減少這種現(xiàn)象的發(fā)生，使用增大振動電壓或增大流道出口口徑的方式更有效。

圖4 氣泡和阻塞現(xiàn)象對 Respitose?ML003 單劑劑量分布的影響Fig.4 Dose mass distribution for Respitose?ML003 caused by bubbling and blocking phenomenon

2.3 振動電壓對粉體平均灌裝劑量的影響

粉體在靜止的流道內(nèi)受到重力、流道壁面的作用力和粘附力。在這些力的合力作用下，粉體保持靜止狀態(tài)，不能發(fā)生自由流動。一定強度的振動可以打破這種力的平衡，使粉體達到流化條件?？芍苯诱{(diào)節(jié)的參數(shù)有流道口徑、振動時間和振動電壓。而調(diào)節(jié)電壓是最容易、最方便的方式。根據(jù)馬達的實際工作功率和流道所能承受負載的能力，實驗中通常選擇電壓在1.0～3.0 V范圍內(nèi)。

本實驗中，振動強度與馬達工作電壓成正比，即馬達的工作電壓越大，流道受到的外力也就越大。振動電壓對罐裝劑量的影響如圖5所示，可見，在一定的振動強度范圍內(nèi)，兩種不同流動性乳糖粉體的平均灌裝劑量隨振動電壓的增大而增大。由于振動電壓越大，作用于管道的外力也就越大，越容易克服顆粒與流道內(nèi)壁面間的粘附力以及顆粒間的內(nèi)聚力，使粉體達到流化條件。

圖5 振動電壓對平均劑量的影響Fig.5 Effect of vibrating voltage on mean dose mass

2.4 振動時間對粉體平均灌裝劑量的影響

本實驗中，在去除預灌裝量后選取前30個劑量為研究對象。在所有的可調(diào)節(jié)參數(shù)中，調(diào)節(jié)振動時間是最有效的改變劑量質(zhì)量的方式。振動時間越長，外力作用于流道的時間也就越長，因此持續(xù)破壞拱力的時間也就越長，進而導致了下料劑量的增加。根據(jù)Janssen理論[17]，當錐形料斗高度相對出口口徑足夠大時，靠近料斗出口處的粉層所受壓力為常數(shù)，因此灌裝速度幾乎是均勻的，并且隨著振動時間的增大而增大，平均劑量也隨之增大。振動時間對罐裝劑量的影響如圖6所示，可見，平均劑量隨振動時間的增加而增加。

對于Lactohale?100乳糖粉末在1.1 mm出口口徑的流道中和1.4 V振動電壓條件下，根據(jù)最小二乘法（曲線擬合），平均劑量Wm與振動時間tω的經(jīng)驗關系式為

對于 Respitose?ML003乳糖粉末在 1.1 mm出口口徑的流道中和1.8 V振動電壓條件下，當振動時間tω≥1.5 s時，平均劑量質(zhì)量與振動時間的線性關系較差，并且標準偏差值也比較大。尤其是當tω=2.5 s時，標準偏差值達到了最大。振動既能使粉床發(fā)生膨脹也能使粉床發(fā)生壓縮，占主導因素是由粉末和振動特點決定的[13]。由于流道出口口徑較小，長時間的振動導致大量粉末滯留在流道出口處，不能及時流出，導致粉體部分被壓實，粉床的填充率和堆積密度不穩(wěn)定，進而使得平均劑量質(zhì)量與振動時間的線性關系較差。而當tω≤1.0 s時，在該條件下能達到相對穩(wěn)定的灌裝劑量。

圖6 振動時間對平均劑量的影響Fig.6 Effect of vibrating time on mean dose mass

3 結 論

敘述了一種由振動驅(qū)動的可控制的粉末微量化計量與遞送技術，該技術能直接對膠囊劑實現(xiàn)持續(xù)的低劑量灌裝，可在不同的工藝參數(shù)下操作，能靈活地改變目標劑量。對4種吸入級乳糖進行振動下料實驗，結果表明，劑量均一性與粉體的物性、振動強度、振動時間有關。低劑量實驗表明，粉末流速可達到10 mg/s以下，在低于1.0 s的振動時間內(nèi)，4種不同流動性乳糖粉末均能實現(xiàn)平均劑量在5.5 mg左右，相對標準偏差小于5%的目標。即使對流動性較差的粉末也能實現(xiàn)精確灌裝，進一步驗證了振動控制粉末流化技術在膠囊劑微量灌裝應用中的可行性。