維生素B6聯(lián)用豐諾安新療法治療急性創(chuàng)傷性凝血病專家共識(2019)

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創(chuàng)傷已成為危害國民健康的最主要問題之一,其病死率已躍居疾病死亡譜第三位,僅次于腫瘤和心腦血管疾病[1]。全球每年因創(chuàng)傷死亡的患者人數(shù)達580萬左右,預(yù)測到2020年將超過800萬[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)統(tǒng)計,全球死亡人數(shù)中約10%和致殘人數(shù)中約16%是由創(chuàng)傷所致,創(chuàng)傷也是全球40歲以下人群的首要死因[1]。大出血是創(chuàng)傷患者入院后早期死亡的首要原因,創(chuàng)傷大出血繼發(fā)的“死亡三聯(lián)征”——低體溫、酸中毒、凝血病,可相互促進,使病情進行性惡化最終導(dǎo)致死亡[3-5]。在創(chuàng)傷早期和醫(yī)療干預(yù)前,創(chuàng)傷患者就可能出現(xiàn)急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙(acute traumatic coagulopathy,ATC),而創(chuàng)傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC)是在嚴重創(chuàng)傷或大手術(shù)打擊下,機體出現(xiàn)以凝血障礙為主要表現(xiàn)的多元性的凝血障礙疾病。目前，也有現(xiàn)代理論認為TIC是以纖溶亢進為特征的一種特殊形式的彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)。ATC和TIC實際上是疾病在病程動態(tài)變化過程中的兩個不同嚴重程度的狀態(tài)[6],二者都可能誘發(fā)難治性出血或滲血,增加創(chuàng)傷后大出血的發(fā)生率。約1/4～1/3的創(chuàng)傷患者在進行液體復(fù)蘇之前就伴發(fā)了凝血功能障礙,病死率是未發(fā)生凝血功能障礙患者的4～6倍[7]。Brohi等[8]對英國皇家倫敦醫(yī)院收治的1 088例創(chuàng)傷患者進行統(tǒng)計調(diào)查,發(fā)現(xiàn)其中的24.4%的患者在入院時就存在凝血功能障礙,且其病死率較未發(fā)生凝血功能障礙的患者升高了4倍(46.0%比10.9%)。MacLeod等[9]在美國邁阿密Ryder創(chuàng)傷中心進行的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，28%(2 994/10 790)的患者在到達創(chuàng)傷室時就發(fā)生了凝血酶原時間(prothrombin time,PT)異常,活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)異常的發(fā)生率也有約8%(826/10 453)。入院時PT異常是患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素。目前,ATC與TIC的病死率仍居高不下,為了降低其病死率,需對嚴重創(chuàng)傷患者在入院的第一時間就予以特別的關(guān)注，警惕是否合并有ATC和TIC的發(fā)生發(fā)展,并及時進行預(yù)治。同時,針對這一世界性治療難題進行進一步基礎(chǔ)研究也是尤為重要的[10]。

創(chuàng)傷后出血與凝血功能障礙歐洲臨床實踐指南于2019年發(fā)布最新更新[11],該指南最初版發(fā)表于2007年[12],并于2010年[13]、2013年[14]、2016年[15]分別進行了更新,此版本即為該指南的第五版,是歐洲“STOP the Bleeding Campaign”的一部分。歐州在2013年發(fā)起了“STOP the Bleeding Campaign”國際倡議,旨在降低創(chuàng)傷性損傷后出血相關(guān)發(fā)病率和病死率[16]。過去的3年,全球發(fā)表了大量研究以深化ATC/TIC病理生理學(xué)的理解,填補關(guān)于創(chuàng)傷治療策略的機制和功效的空白。同時提供基于個體的目標(biāo)導(dǎo)向治療以改善嚴重創(chuàng)傷患者結(jié)局,這些新的信息已整合到當(dāng)前版本的指南中[17]。但目前ATC和TIC仍是世界性治療難題。在綜合治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用“維生素B6聯(lián)用豐諾安”新療法可為挽救ATC/TIC患者，贏得關(guān)鍵性的綜合治療時間,大大降低患者病死率。為使廣大一線急救人員充分了解并正確、有效應(yīng)用該創(chuàng)新療法,專家組經(jīng)討論制定此指南以規(guī)范和指導(dǎo)臨床。

一、ATC和TIC的發(fā)病機制與早期診斷[10,18]

ATC/TIC的發(fā)生發(fā)展涉及多系統(tǒng)、多因素,主要取決于凝血、抗凝、纖溶機制的相互調(diào)控。組織損傷、休克、酸中毒、血液稀釋、低體溫和炎性反應(yīng)是啟動ATC/TIC的6個關(guān)鍵因素[10]。

(一)ATC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

實驗室標(biāo)準(zhǔn)(符合其中一項):(1)PT>18 s。(2)APTT>60 s。(3)凝血酶時間(thrombin time,TT)>15 s。(4)凝血酶原時間比值(prothrombin time ratio,PTr)>1.2。

(二)TIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

實驗室標(biāo)準(zhǔn)(符合其中一項):(1)PT>18 s。(2)APTT>60 s。(3)TT>15 s。(4)PTr>1.6。(5)有活動性出血或潛在出血,需要血液制品或者替代治療。

(三)應(yīng)用血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)測定

TEG是一項可以快速、準(zhǔn)確監(jiān)測血小板聚集功能的技術(shù)[19-20],可對凝血全過程進行動態(tài)檢測,現(xiàn)已成為當(dāng)今圍術(shù)期監(jiān)測凝血功能的最重要指標(biāo),同時也是世界上先進國家進行血制品管理的重要工具[21-23]。通過TEG測定能夠更早期診斷ATC。

二、ATC和TIC的救治[10]

(一)實施創(chuàng)傷現(xiàn)場急救新理念、新模式、新裝備、新療法的衛(wèi)生應(yīng)急處理措施

1.踐行“快速反應(yīng)、立體救護、有效救治”和“醫(yī)療與傷病員同在”的創(chuàng)傷現(xiàn)場急救新理念可幫助盡可能縮短急救反應(yīng)時間,提高施救效率,降低救援物資和人力的消耗。

2.“信息化、網(wǎng)絡(luò)化、整體化、環(huán)環(huán)相扣、無縫隙連接”的創(chuàng)傷現(xiàn)場救治新模式保障新理念的實施,并有利于實現(xiàn)科學(xué)化、智能化、自動化、可視化、立體化的快速移動救援醫(yī)療,可在更大程度上縮短創(chuàng)傷患者獲得確定性治療的時間,提高現(xiàn)場搶救的成功率。

3.創(chuàng)傷現(xiàn)場急救新裝備的應(yīng)用確?！靶吕砟睢薄靶履Ｊ健钡霓D(zhuǎn)化落實:如,擁有實施救命性手術(shù)和可移動自動心肺復(fù)蘇功能的“流動便攜式ICU”急救車可將關(guān)鍵性救治處置延伸至事故現(xiàn)場,大大降低危重創(chuàng)傷患者死亡率及傷殘率;無人機衛(wèi)生應(yīng)急救援可對交通中斷、處于孤島或者航海中船上創(chuàng)傷事故傷員實施空中支援,具有智能、可視、立體、搜索、安全、便攜、可控等優(yōu)點,可以空投所需藥品與器械,協(xié)助處置傷情;AutopulseTM MODEL100型自動心肺復(fù)蘇系統(tǒng)、腹部提壓心肺復(fù)蘇儀等能在搶救心跳呼吸驟?；颊咧腥〉昧己眯Ч?同時降低醫(yī)療資源消耗,提高大批量傷員搶救的效率;便攜式“瞬鋒急救切割器”能在極短時間內(nèi)切割傷員衣物,輕便快速、省力省時,為大批量傷員的檢傷驗傷爭取寶貴時間,有利于降低ATC/TIC發(fā)生率;高速公路急救箱(包)及各種便攜式急救包(箱)的充分配備能為危重患者的現(xiàn)場緊急快速救護提供有利支持。

(二)綜合治療措施[10]

1.迅速控制出血和防止進一步出血

(1)對創(chuàng)傷大出血患者須迅速控制出血:填塞、外科手術(shù)和局部止血措施等;對于瀕臨衰竭狀態(tài)的嚴重大出血患者可以采取更極端的辦法(如主動脈鉗夾控制出血等)。(2)應(yīng)盡量縮短需要緊急外科手術(shù)止血患者受傷至接受手術(shù)的時間,嚴重者直接送至合適的創(chuàng)傷中心。術(shù)前存在生命威脅的開放性四肢外傷大出血患者推薦使用止血帶以減輕后續(xù)的病程進展,改善預(yù)后。(3)對于有失血性休克的骨盆環(huán)破壞者,立即采取骨盆環(huán)關(guān)閉和穩(wěn)定的措施;對于穩(wěn)定骨盆環(huán)后持續(xù)血流動力學(xué)不穩(wěn)定者,推薦早期實施腹膜外填塞、動脈造影栓塞或外科手術(shù)控制出血。(4)應(yīng)遵循“首先控制對生命威脅最大的創(chuàng)傷”原則決定手術(shù)的先后順序,按照緊急手術(shù)(心臟及大血管破裂)、急性(診)手術(shù)(腹內(nèi)臟器破裂、腹膜外血腫、開放骨折)和擇期手術(shù)(四肢閉合骨折)的順序進行手術(shù)治療。若多項待行手術(shù)同屬急性手術(shù)時應(yīng)首先評估對生命影響最大的損傷，并實施手術(shù)，一般按顱腦手術(shù)—胸、腹、盆腔臟器手術(shù)—四肢、脊柱手術(shù)等進行。(5)提倡急診室內(nèi)手術(shù),要求迅速有效,優(yōu)先搶救生命,其次保護功能。(6)對于合并重度失血性休克、有持續(xù)出血和凝血病征象的嚴重創(chuàng)傷患者，需實施損傷控制外科(DCS)。其他需要實施DCS的情況還包括嚴重凝血病、低體溫、酸中毒、難以處理的解剖損傷、操作耗時長、同時合并腹部以外的嚴重創(chuàng)傷。對于血流動力學(xué)穩(wěn)定且不存在上述情況的患者,則實施確定性外科手術(shù)。(7)及時呼吸支持,必要時機械通氣,且通常采用正常的通氣量;當(dāng)出現(xiàn)腦疝跡象時,建議使用過度通氣。(8)對于實質(zhì)臟器損傷伴有靜脈出血或中等程度的動脈出血患者,需聯(lián)合使用局部止血藥、其他外科方法或填塞法等,迅速控制出血,以減少血液的丟失,改善預(yù)后。

2.診斷和監(jiān)測出血

應(yīng)根據(jù)患者的生理指標(biāo)、損傷的解剖類型、損傷機制以及患者對初始復(fù)蘇的反應(yīng)綜合評估患者出血的程度：(1)明確出血部位和在四肢或可以部位出血的失血性休克患者,應(yīng)立即采取控制出血的措施。(2)未明確出血部位的不需要緊急控制出血的患者,應(yīng)立即進一步評估。(3)對懷疑有軀干部損傷的患者行創(chuàng)傷重點超聲評估(focused assessment with sonography in trauma,FAST)以明確有無體腔游離液體,或早期進行全身增強CT以發(fā)現(xiàn)潛在出血源、明確損傷類型。并對存在明顯腹腔積液且血流動力學(xué)不穩(wěn)定者采取緊急干預(yù)措施。(4)將低的初始血紅蛋白水平視為與凝血病相關(guān)的嚴重出血的指標(biāo)。為排除初始正常范圍的血紅蛋白掩蓋出血,推薦重復(fù)檢測血紅蛋白作為出血的實驗室指標(biāo)。(5)將血清乳酸和/或堿缺失作為評估、監(jiān)測出血和休克程度的敏感指標(biāo)。(6)常規(guī)評估創(chuàng)傷后的凝血功能障礙,包括早期、重復(fù)和聯(lián)合檢測PT、APTT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)和血小板(platelet,PLT)。(7)使用血栓彈力圖幫助明確凝血障礙的特征和指導(dǎo)止血治療:鑒于嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生ATC、TIC的時間均在創(chuàng)傷早期,因此急診外科醫(yī)師必須對嚴重創(chuàng)傷患者提高警惕,尤其是對有嚴重創(chuàng)傷[損傷嚴重度評分(injury severity score,ISS)>16分]或嚴重顱腦損傷[格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale,GCS)<8分]的患者,入院后立即行粘彈性止血試驗,以利于快速診斷正在發(fā)生的凝血功能障礙,減少失血、逆轉(zhuǎn)已存在的凝血功能障礙。(8)推薦對服用或可疑服用抗凝藥物的患者進行實驗室篩查。

3.早期復(fù)蘇、組織氧合、液體容量和體溫管理

(1)創(chuàng)傷出血患者合并低血壓時應(yīng)進行液體復(fù)蘇。首選晶體液,宜使用氯離子濃度接近生理水平的平衡電解質(zhì)溶液、乳酸林格液,避免使用高氯的等滲鹽水(等滲鹽水,最大使用量推薦1～1.5 L)引起高氯性酸中毒;膠體,如羥乙基淀粉和右旋糖酐也與凝血病的發(fā)展有關(guān),如必須應(yīng)用,應(yīng)限制其劑量。在創(chuàng)傷大出血早期可以使用高滲溶液,但效果并不優(yōu)于晶體液或膠體液;對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的軀干穿透傷患者則可使用高滲液體,因其有利于維持患者血管內(nèi)液體容量,減少滲出。(2)對于沒有顱腦損傷的患者,早期復(fù)蘇階段推薦允許性低血壓策略:在嚴重出血控制之前,可將收縮壓維持在80～90 mmHg(平均動脈壓50～60 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa)。對于合并嚴重顱腦損傷(GCS≤8分)的失血性休克患者,應(yīng)維持平均動脈壓≥80 mmHg以保證腦灌注[24-25]。(3)允許性低血壓復(fù)蘇是一種延遲的或限制性的液體復(fù)蘇[47-48],應(yīng)持續(xù)到出血控制,根本目的是在這一時期內(nèi)保證終末器官的血流灌注,改善組織器官的微循環(huán),減輕器官功能損傷。(4)如患者存在危及生命的低血壓,除液體復(fù)蘇還可使用血管活性藥物來維持目標(biāo)血壓,首選去甲腎上腺素;合并心功能不全者推薦使用正性肌力藥。(5)早期宜采取措施減少熱量丟失,對低體溫的患者進行復(fù)溫,以達到并維持正常的體溫;對于合并顱腦損傷的患者,一旦其他部位的出血得到控制,可使用33℃～35℃的低溫治療并維持>48 h以減少腦氧耗,減輕腦損害。(6)大出血患者輸血的目標(biāo)血紅蛋白仍為70～90 g/L。

4.出血和凝血功能障礙的處理

對于嚴重創(chuàng)傷患者應(yīng)盡早檢測并采取措施維持凝血功能,具體實施措施可參考《急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙與凝血病診斷和衛(wèi)生應(yīng)急處理專家共識(2016)》[10]:(1)有活動性出血或存在大出血風(fēng)險者盡早使用氨甲環(huán)酸。(2)適當(dāng)補充鈣劑。(3)早期應(yīng)用血漿(新鮮冰凍血漿或病原體滅活的血漿)或纖維蛋白原。(4)根據(jù)血栓彈力圖提示選擇性輸注纖維蛋白原或冷沉淀。(5)血小板的應(yīng)用。(6)基因重組的活化Ⅶ因子(rFⅦa)的應(yīng)用和注意事項。(7)逆轉(zhuǎn)抗血栓藥物的應(yīng)用。(8)注意合并用藥患者的治療手段選擇。(9)警惕后期血液高凝狀態(tài),防治血栓形成。(10)預(yù)防膿毒癥的發(fā)生。

(三)在綜合治療的基礎(chǔ)上,采用“維生素B6聯(lián)用豐諾安新療法”挽救治療ATC/TIC患者

對于出血或存在大出血風(fēng)險的患者,盡早使用“維生素B6聯(lián)用豐諾安(20AA復(fù)方氨基酸)”新療法能快速恢復(fù)機體與肝內(nèi)酶代謝,促使凝血因子的生成和內(nèi)源性凝血途徑的迅速恢復(fù),達到逐步止血的療效,為嚴重創(chuàng)傷所致的ATC/TIC患者贏得關(guān)鍵性綜合治療的時間。

1.新療法的由來

首席專家岳茂興教授總結(jié)近50年來多次參加突發(fā)事故(批量嚴重創(chuàng)傷傷員、爆炸致沖燒毒復(fù)合傷傷員、?；肥鹿蕚麊T、有毒氣體泄漏事故傷員)緊急救治經(jīng)驗和在載人航天航天員的醫(yī)療保障與救護中針對宇航員在太空失重狀態(tài)下可能發(fā)生的健康問題所進行的預(yù)防、治療與研究工作體會,同時結(jié)合數(shù)十載的特種醫(yī)學(xué)研究與臨床工作經(jīng)驗、研究成果,并廣泛參考國內(nèi)外有關(guān)資料,于2008年發(fā)明了“維生素B6聯(lián)用豐諾安(20AA復(fù)方氨基酸注射液)新療法”用以救治急危疑難重癥患者,挽救了一批危重病患者的生命。該新療法從2009年7月7日開始推廣應(yīng)用至外院。

患者男性,66歲。因膽囊結(jié)石入院行膽囊切除術(shù),術(shù)前凝血功能正常,術(shù)中操作順利,對血管和膽囊床的處理滿意。術(shù)后傍晚,患者嘔吐后腹腔引流管中開始出現(xiàn)血性引流液,繼而出現(xiàn)心跳加快、血壓下降等,考慮發(fā)生腹腔內(nèi)出血,于當(dāng)晚再次手術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)血管結(jié)扎線未脫落,膽囊床有出血點,周圍組織水腫,考慮為嘔吐后撕裂所致出血。遂將膽囊床仔細縫合、反復(fù)沖洗,觀察半小時確認無出血后關(guān)腹。二次手術(shù)次日傍晚,腹腔引流量再次明顯增加,仍呈血性,故擬行第三次手術(shù)止血。術(shù)中見腹腔內(nèi)并無明顯的出血點,僅肝臟、肝周組織及后腹腔水腫明顯,局部組織彌漫性滲血,但經(jīng)壓迫、縫合和電凝等常規(guī)外科止血手段處理均無效,大量應(yīng)用止血藥物(血小板、凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀、血漿)等內(nèi)科止血手段后出血略有減少,但仍有持續(xù)性滲血。急請岳茂興教授星夜前往會診,患者在接受“維生素B6聯(lián)用豐諾安(20AA復(fù)方氨基酸注射液)”新療法[5%葡萄糖注射液250 mL+維生素B65 g+維生素C 2 g及豐諾安(20AA復(fù)方氨基酸注射液),靜脈滴注] 30 min后,肝臟和周圍的水腫有所消退,腹腔出血也有所減少;1 h后出血進一步減少。至此,第三次手術(shù)關(guān)腹。術(shù)后患者順利康復(fù)出院。1周后,另1例心臟手術(shù)后患者也出現(xiàn)滲血不止現(xiàn)象,維生素B6又一次發(fā)揮了神奇的作用。從此,團隊開啟了“維生素B6聯(lián)用豐諾安新療法”治療ATC/TIC的臨床與機制研究。該項目于2013年被第三軍醫(yī)大學(xué)國家重點實驗室列為開放基金項目(SKLKF201322),同時也是常州市應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃項目(CJ20140001)、常州市武進區(qū)科技支撐計劃社會發(fā)展項目(WS201410)和中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會災(zāi)害醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會2014年度災(zāi)害醫(yī)學(xué)科技計劃項目(中西會災(zāi)害醫(yī)學(xué)發(fā)【2014】ZH第03號)。項目相關(guān)成果已獲美國(US 8,952,040 B2)、歐盟(EP10855546.7)及國家授權(quán)發(fā)明專利(ZL20101 0248451.9)。團隊繼續(xù)在臨床開展應(yīng)用,在綜合治療的基礎(chǔ)上采用“維生素B6聯(lián)用豐諾安新療法”救治創(chuàng)傷性凝血病取得了比較好的效果[26-31]。

2.新療法的作用機制

(1)維生素B6的功能

維生素B6又名吡哆素,包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺3種化合物。人體內(nèi)無論是蛋白質(zhì)代謝、激素調(diào)節(jié)還是神經(jīng)調(diào)節(jié)最終都是通過酶促反應(yīng)起作用。70%～80%的維生素B6存在于人體的肌肉中,它是人體內(nèi)約140多種酶的輔酶,也是各種氨基酸代謝的唯一輔酶,參與催化80多種生化反應(yīng)。維生素B6參與所有氨基酸代謝、糖異生、不飽和脂肪酸代謝以及蛋白質(zhì)、核酸和DNA合成,在人體蛋白質(zhì)代謝、激素代謝、糖原分解為葡萄糖及脂類代謝中具有不可替代的作用。因此,它在促進機體生命新陳代謝中起到十分重要的作用,大量損耗維生素B6者會出現(xiàn)包括氨基酸代謝的一系列新陳代謝紊亂癥狀。

近年來隨著臨床應(yīng)用研究的深入,發(fā)現(xiàn)維生素B6在臨床上有著廣泛用途。維生素B6為人體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)/谷氨酸(Glutamic,Glu)轉(zhuǎn)化提供了充足的輔酶[32-33],幫助保護大腦及神經(jīng)系統(tǒng)的功能;維生素B6還可促進內(nèi)皮細胞一氧化氮(NO)的生物合成,降低血漿中的同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平,常治療同型半胱氨酸血癥及與之伴隨的冠心病、高血壓等一系列心腦血管疾病;多項研究證實:維生素B6能改善肝臟與機體的凝血功能[34-38],快速激活生命代謝活動。另外,吡哆醛磷酸還有一特殊的功能——可提高氨基酸和鉀進入細胞的速率。

除此之外,維生素B6有利尿、解毒,促進毒害物質(zhì)排出功能,能夠快速達到解毒、消腫、減少組織滲出,保護重要器官的功能。特別對嚴重創(chuàng)傷所致腦水腫、腦脊液漏、腦疝、昏迷、肺水腫等很有助益。

但由于維生素B6促進人體酶代謝的啟動閾值在3～5 g,所以只有大劑量維生素B6的參與,ATC/TIC患者紊亂的生命代謝活動才能被激活。又因為維生素B6在人體內(nèi)的半衰期比較短,能被較快地排出體外。因此,用藥一般不會對患者產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)。自2008年廣泛應(yīng)用以來,已在全國600多家醫(yī)院推廣應(yīng)用,至今未見1例過量事件報告。

(2)豐諾安的功能

ATC/TIC患者在經(jīng)歷嚴重創(chuàng)傷和/或重大手術(shù)后,機體處于嚴重應(yīng)激狀態(tài),而負氮平衡會嚴重阻礙機體的恢復(fù),甚至造成進一步損傷。合理的氨基酸補充能夠很好的糾正負氮平衡、修復(fù)損傷組織[39]。豐諾安含有種類最豐富、最全面的20種氨基酸,能為機體安全高效地提供大量能量和反應(yīng)底物。其所含氨基酸譜與人體氨基酸譜基本一致,可調(diào)節(jié)血清中氨基酸組成,使之比例處于正常關(guān)系,有助于血液氨基酸譜的正?；１惠斪⑷胙汉?游離的基礎(chǔ)氨基酸即可被人體直接利用,進而快速有效地調(diào)節(jié)應(yīng)激狀態(tài)所導(dǎo)致的氨基酸代謝紊亂,具有保護和支持重要器官、促進內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定的功能。能為嚴重創(chuàng)傷,尤其是并發(fā)ATC/TIC的患者提供代謝底物和強勁動能,并通過鳥氨酸循環(huán)將氨等有害物質(zhì)排出體外,使肝內(nèi)酶代謝和內(nèi)源性凝血途徑快速恢復(fù),達到有效阻止ATC/TIC病程持續(xù)和進展的效果。此外,它還能減少抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生,增強人體的免疫功能。

豐諾安獨到之處還在于支鏈氨基酸的濃度在平衡型氨基酸的配方中高達33%[40],而這些支鏈氨基酸具有調(diào)節(jié)糖元異生和肌蛋白合成與分解的作用[41-42]。它能在不増加肝臟負擔(dān)的情況下在外周被氯化供能,并可作為糖元異生的底物。其在體內(nèi)氯化與丙氨酸合成間有一個循環(huán)代謝機制,產(chǎn)生熱量較多:每克分子的亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸分別產(chǎn)生42、43、32克分子的ATP,可以為機體提供大量的能量[43-44]。其作為能源的特點是它的第一碳片斷氧化產(chǎn)生高能量的磷酸鹽而不需要谷氨酸,這一點在創(chuàng)傷應(yīng)激時有著特別重要的意義[44]。豐諾安主要在肌肉組織中代謝,所以在嚴重創(chuàng)傷時可以減少肌肉蛋白和肝臟等內(nèi)臟蛋白的分解,促進蛋白合成,較平衡型氨基酸更能快速、有效地糾正負氮平衡。

豐諾安也被稱為20AA高支鏈氨基酸肝病氨基酸,能全面地參與鳥氨酸循環(huán)及三羧酸循環(huán),促進肝細胞能量的生成,加速肝臟細胞的自我修復(fù)和再生過程,保護未損傷的肝細胞并促進損傷的肝細胞修復(fù),對維護肝臟的正常功能有重要作用[40]。同時,天冬氨酸和L-鳥氨酸兩種重要成分的聯(lián)合使用,還可以更大限度增加肝臟中尿素循環(huán)的活性,增強肝臟的排毒功能,迅速降低血氨,從而增強了人體自身免疫能力,有利于緩解TIC患者的病情。

輸入大量支鏈氨基酸還有助于腦內(nèi)對芳香族氨基酸的清除,抑制芳香族氨基酸濃度的病理性升高,減少抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生。這使周圍交感神經(jīng)系統(tǒng)合成去甲腎上腺素的功能得到改善,從而改善肝衰時的心血管功能，也可使大腦內(nèi)去甲腎上腺素濃度升高,有助于大腦功能的恢復(fù)。

(3)維生素B6聯(lián)用豐諾安

維生素B6與豐諾安都是人體生命活動不可缺少物質(zhì),二者合用具有促進機體酶代謝、止血、利尿、解毒、保護大腦及神經(jīng)系統(tǒng)功能，改善肝功能，提高機體凝血功能及機體營養(yǎng)狀況的功效[10,37,45]。維生素B6與豐諾安的巧妙搭配在人體新陳代謝中發(fā)揮著十分重要的作用[46]：能提高機體凝血功能及營養(yǎng)狀況,促進損傷的細胞在一定程度上得到修復(fù)；能為嚴重創(chuàng)傷性凝血病患者贏得關(guān)鍵性的綜合治療時間；為ATC和TIC的治療開辟了簡便、實用、廉價、有效的新途徑,是國內(nèi)外具有獨創(chuàng)性的新療法。

在創(chuàng)傷失血性休克、缺血、缺氧情況下,肝組織代謝活動受抑,脫氨基作用減弱,蛋白合成因而受抑,此時如果能夠快速輸入可立即被人體直接利用并跟血液成分相近的20種游離基礎(chǔ)氨基酸與維生素B6(促進機體代謝的輔酶),能夠快速維持患者的血液循環(huán),將給創(chuàng)傷性凝血病患者提供重要器官的保護與支撐。維生素B6聯(lián)用豐諾安新療法通過注入大量的維生素B6為氨基酸的合成提供充足的輔酶;同時注入跟血液成分相近的游離基礎(chǔ)氨基酸,通過機體自身系統(tǒng)合成凝血蛋白,再在L-鳥氨酸的作用下迅速激活肝細胞內(nèi)的尿素循環(huán),將機體在多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)下產(chǎn)生的有害的二氧化碳和氨通過尿素循環(huán)轉(zhuǎn)化為尿素排除體外,為機體提供了代謝底物,使得肝內(nèi)酶代謝體制快速恢復(fù)[47-48],4大重要凝血因子又得以產(chǎn)生。動物實驗證實[49-50]。新療法能顯著縮短纖維蛋白凝塊形成的時間,還可通過促進肝臟代謝,恢復(fù)凝血因子合成,明顯改善創(chuàng)傷大鼠模型的凝血功能。利用實時熒光定量PCR法檢測發(fā)現(xiàn)新療法能夠顯著提高肝臟凝血因子基因mRNA表達水平,促進凝血因子在肝臟中的合成,從分子水平探索了新療法改善凝血功能的作用機制[51]。此方法可有助于迅速恢復(fù)內(nèi)源性凝血途徑,并且再配合常規(guī)綜合治療,能有效的挽救治療ATC/TIC大出血瀕死患者。相較于其他搶救瀕死患者所采取的措施,不但能治療由于凝血機制障礙所致的大出血,還能從機體本身的病情出發(fā),改善肝功能和機體營養(yǎng)狀況,利尿、解毒,促進機體酶代謝。而且該組合長期應(yīng)用未見毒副作用報道,治療合理,適合臨床推廣使用。

3.具體用法

將維生素B65 g加入到250 mL 0.9%氯化鈉注射液與豐諾安(20AA復(fù)方氨基酸注射液)250 mL混合配制在1個輸液袋(三升袋)內(nèi)進行靜脈輸注。在患者病情危急時推薦經(jīng)中心靜脈快速滴注輸入。當(dāng)患者合并有神經(jīng)功能障礙時,還可在上述組合中加用維生素C 2 g進行抗氧化輔助治療。

維生素B6聯(lián)用豐諾安(20AA復(fù)方氨基酸)新療法應(yīng)用于不同創(chuàng)傷嚴重程度的傷員時,具體用法見表1。用于創(chuàng)傷性凝血功能障礙進展不同病程的具體用法見表2。

表1 維生素B6聯(lián)用豐諾安(20AA復(fù)方氨基酸注射液)新療法的具體用法

注:在急診室進行損傷嚴重程度評分(injury severity score,ISS),以9～15分為輕度患者,16～ 25分為中度患者,>26分為重度患者;入院后進行APACHEⅡ評分;Ivgtt為靜脈滴注,Bid為2次/d,Qd為1次/d

表2 維生素B6聯(lián)用豐諾安(20AA復(fù)方氨基酸注射液)新療法挽救治療創(chuàng)傷性凝血病的具體用法

注:TIC為創(chuàng)傷凝血病,ATC為急性創(chuàng)傷凝血功能障礙;Ivgtt為靜脈滴注,Bid為2次/d,Qd為1次/d

4.不良反應(yīng)及處理

(1)輸注速度過快時可能出現(xiàn)沿血管的局部脹痛,減慢靜脈滴注的速度,或選擇較粗的靜脈和針頭建立靜脈通路,可減輕反應(yīng)。

(2)大約有1%～3%或長期用藥的患者,靜脈滴注后可能有胃腸道反應(yīng)。輸液前肌肉注射胃復(fù)安10 mg可幫助減輕反應(yīng)。

(3)尚有極個別的患者長期應(yīng)用本療法后可能出現(xiàn)雙足底輕度發(fā)麻,但停藥后均可完全恢復(fù)。

5.使用維生素B6的依據(jù)

維生素B6每日用量可達10 g已批準(zhǔn)為中華人民共和國國家軍用標(biāo)準(zhǔn)GJB-FL5340,FL5340[52],并于2011年5月1日已經(jīng)正式公布實施。解放軍后勤部衛(wèi)生部出版的“戰(zhàn)傷救治規(guī)則”第64頁第148條規(guī)定:首劑使用維生素B61～6 g,可重復(fù)使用,1 d總量不超過10～15 g[53]。《航天員醫(yī)療保障及救護》[54]、《狹窄空間醫(yī)學(xué)》[55]、《化學(xué)損傷醫(yī)學(xué)防護》[56]、《災(zāi)害現(xiàn)場急救新理念新模式新療法》[57]等出版專著及《急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙與凝血病診斷和衛(wèi)生應(yīng)急處理專家共識(2016)》[10]、《狹窄空間事故現(xiàn)場急救與衛(wèi)生應(yīng)急處置專家共識(2016)》[58]、《批量傷員感染預(yù)防策略專家共識(2017)》[59]、《地震現(xiàn)場救援與衛(wèi)生應(yīng)急醫(yī)療處置專家共識(2017)》[60]、《危險化學(xué)品爆炸傷現(xiàn)場衛(wèi)生應(yīng)急處置專家共識(2016)》[61]、《混合氣體中毒衛(wèi)生應(yīng)急處置與臨床救治專家共識(2016)》[62]、《災(zāi)害事故現(xiàn)場急救與衛(wèi)生應(yīng)急處置專家共識(2017)》[63]、《突發(fā)性群體性氯氣泄漏事故現(xiàn)場衛(wèi)生應(yīng)急救援處置與臨床救治專家共識(2017)》[64]等多篇專家共識均載有對本療法的推薦應(yīng)用。

由原北京解放軍第三〇六醫(yī)院(總裝備部總醫(yī)院)研制,石家莊四藥生產(chǎn),每袋 250 mL中含有2.5 g的大劑量維生素B6,經(jīng)過總后勤部批準(zhǔn)已經(jīng)在臨床上使用。并已在載人航天航天員的醫(yī)療保障中廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)美國市場上的口服維生素B6規(guī)格為500 mg/片,是中國口服的維生素B6規(guī)格的50倍。

(四)柴黃參祛毒固本中藥的臨床應(yīng)用

嚴重創(chuàng)傷和重大手術(shù)后并發(fā)ATC/TIC的患者大多合并胃腸道功能不全,有胃腸蠕動減緩、胃腸道脹氣、大便不通暢等表現(xiàn)[65],致胃腸道大量的細菌與毒素難以排出,加重了病情。配合綜合治療和“維生素B6聯(lián)用豐諾安”新療法,柴黃參祛毒固本湯的應(yīng)用能夠?qū)⑽改c道內(nèi)的大量的細菌與毒素排出體外,大幅緩解嚴重創(chuàng)傷患者與ATC/TIC患者出現(xiàn)的胃腸道功能不全癥狀和病情,縮短嚴重創(chuàng)傷患者與ATC/TIC患者抗生素的使用時間及痊愈病程。它有表里雙解、氣血同治、清熱解毒、扶正固本的雙向調(diào)節(jié)作用,具有較強的抗菌、抗病毒等病原微生物作用,還具有較好的臟器保護作用,并已獲國家授權(quán)發(fā)明專利(20111067186·8)。

具體基本處方:柴胡10 g、黃芩10 g、黃連10 g、大黃6 g、玄參10 g、黨參10 g、丹參10 g、生地黃10 g、甘草6 g等,也可以根據(jù)患者病情適當(dāng)增加或者減少中藥種類與含量。

本方的方義及方解[66-68]:

君:柴胡為少陽專藥,能疏解少陽郁滯、助少陽之氣外達,為君藥。臣:黃芩善清少陽相火,為臣配合柴胡,一散一清,共解少陽之邪。大黃苦峻走下,使氣血雙清,在柴胡外引下,使血中之熱清,絡(luò)中之滯通,亦為臣藥。黃連清熱燥濕,瀉火解毒,散結(jié)消腫,亦共為臣藥,使積聚熱毒消散。佐:黨參補中益氣,和胃生津,祛痰止咳;生地黃清熱涼血,養(yǎng)陰生津,加玄參涼血滋陰,瀉火解毒,復(fù)加養(yǎng)血安神的丹參共為佐藥以使祛邪不傷正,清下仍存津,氣血不淤滯,以保攻伐之后不傷身。使:甘草補脾益氣,清熱解毒,祛痰止咳,調(diào)和諸藥,合宣散外引之防風(fēng)共為使藥,更助柴胡宣散半表半里之邪毒。諸藥合用:具有較好的雙向免疫調(diào)節(jié)作用。

使用方法:將上方水煎制成100 mL藥湯,分次飲入或從胃管內(nèi)注入,每次50 mL,每日兩次給藥的間隔為8 h。個別患者亦可以采用肛管保留灌腸給藥。

三、救治流程

各單位對救治嚴重創(chuàng)傷的救治流程不盡相同,所以應(yīng)大力加強創(chuàng)傷醫(yī)師隊伍建設(shè),特別注意強化創(chuàng)傷急救的時效觀念。實施創(chuàng)傷現(xiàn)場救治新理念、新模式、新裝備、新療法,在“以患者為中心”的原則指導(dǎo)下不斷完善創(chuàng)傷急救流程,通過培訓(xùn)熟練掌握和應(yīng)用各種創(chuàng)傷急救診治技能,從而提高ATC和TIC的救治成功率。同時應(yīng)進行救治流程遵循情況等方面的質(zhì)量評估,如:早期復(fù)蘇無效的低血壓患者從受傷至啟動止血措施的時間、從入院至得到全套血液檢查結(jié)果的時間、離開急診室前使用氨甲環(huán)酸的患者比例、不明確出血來源的出血患者從入院至CT檢查的時間、損傷控制外科的執(zhí)行情況、血栓預(yù)防的執(zhí)行情況等,否則創(chuàng)傷患者的病死率將明顯增高[69]。

四、結(jié)語

本專家共識的制定基于目前對“ATC和TIC診斷和衛(wèi)生應(yīng)急處理”的理解并參考歐洲嚴重創(chuàng)傷出血和凝血病處理指南(2007年、2010年、2013年、2016年、2019年)和現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及國內(nèi)外有關(guān)文獻。而ATC和TIC的臨床治療也比較復(fù)雜,遵循專家共識能夠改善病情嚴重患者的救治效果。但需要注意的是,本專家共識不能完全覆蓋患者所有的臨床情況,在具體臨床實踐中需因病施治和因地(環(huán)境條件)施治,根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗進行診斷和治療。

致謝:本項目得到了王正國、陳冀勝、顧玉東、鐘世鎮(zhèn)、盛志勇、夏照帆六位院士的指教、支持和幫助,得到劉希華、郝瑞生、陳亦匯、黃亞博、陳寧、陳強、周仁平、劉爽、李軍亮、裴燕、吳靜、吳娟、郁婷婷、童飛、廖聯(lián)明等的指導(dǎo)和幫助,在此一并致謝。

審閱專家組成員名單(按姓氏漢語拼音為序):

白俊清、卞曉星、包 卿、崔 彥、曹 佳、曹廣文、常李榮、陳 東、陳浩波、陳建榮、陳 力、陳 寧、陳 強、陳 彥、楚 鷹、丁威威、都定元、董謝平、董晨明、馮 斌、馮 凱、付 研、付守芝、付 云、顧建文、關(guān)永東、何春來、何 梅、何 東、何忠杰、黃琴梅、黃彤舸、黃文杰、黃 晞、黃 毅、黃 曼、何清源、胡培陽、花海明、菅向東、姜成華、賈群林、景懷琦、蔣龍元、劉保池、劉 斌、劉明華、劉 寧、劉國棟、劉青云、劉志禮、李奇林、李 靜、李 瑛、李國民、李小兵、林紹彬、林涌超、廖皓磊、路曉光、梁華平、黎清成、蘭 超、羅永剛、蘆乙濱、米玉紅、彭志勇、秦國良、秦歷杰、秦秉玉、邱澤武、芮慶林、沈文明、史 紅、申 捷、孫志輝、孫同文、孫運波、司少艷、譚杜勛、武巧元、衛(wèi)俊才、王立祥、王 彬、王祉武、王福利、王 醒、許 鐵、徐春生、徐燕杰、徐 磊、夏錫儀、肖烈輝、岳茂興、陰赪宏、尹進南、尹志勇、楊曉峰、楊曉蘭、楊曉軍、姚元章、岳 健、燕重遠、余 追、于湘友、周培根、周飛虎、周 寧、周廷發(fā)、張海濤、張 謙、張成崗、張文武、張 紅、張 泓、張超先、張福林、張思森、張在其、張西京、張曙光、張玉想、趙朝陽、趙 楓、趙自更、趙容順、趙鳴雁、鄒小明、鄭道新、鄭琦涵、鄭旭文、朱 曦、朱長舉、朱曉瓞

執(zhí)筆人:岳茂興(100101 北京,解放軍第三○六醫(yī)院特種醫(yī)學(xué)中心;213017 江蘇常州,江蘇大學(xué)附屬武進醫(yī)院);梁華平(400042 重慶,陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心;創(chuàng)傷燒傷與復(fù)合傷國家重點實驗室);孫同文(450052 河南鄭州,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU);都定元(400014 重慶,重慶市急救醫(yī)療中心、重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院創(chuàng)傷外科、胸心外科);丁威威(210002 江蘇南京,東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科)