科學家發(fā)布健康長壽生活新劇本

編譯 凌寒

我們很難說清楚，抗衰老研究何時從江湖騙術發(fā)展成了正經(jīng)的科學。有人說，那是1939年，一項限制嚙齒動物熱量攝入的實驗莫名其妙地延長了它們的壽命。其他人則認為，那是1961年，倫納德·海弗利克（Leonard Hayflick）發(fā)現(xiàn)了人類細胞在進入休眠狀態(tài)前分裂次數(shù)的極限。

但最具顛覆性的時刻也許是1993年，當時科學家發(fā)現(xiàn)，在低等的秀麗隱桿線蟲中，只需改變一個基因age-1，它們的壽命就能延長60%。與此同時，20世紀的其他發(fā)現(xiàn)開始逐步揭示出壽命和健康壽命——健康生命的長度——之間的一種奇怪的聯(lián)系。不知何故，實驗室中許多延長壽命的干預措施同樣也提高了動物的健康壽命，使它們即便進入衰老階段也能在沒有疾病的情況下生活。

老年科學出現(xiàn)了令人困惑的模式轉變。正如人們曾經(jīng)認為的那樣，衰老并非不可改變。從衰老到疾病再到死亡，似乎是一條筆直的道路，而它實際上是一條漫長而曲折的前進之路。30年后，我們將處在一個轉折點上，在這個轉折點上，超級怪異但又在科學驅動下的抗衰老療法將走出實驗室，進入臨床。

2019年7月，作為《自然》雜志150周年紀念系列的一部分，幾位老年科學領域最聰明的人撰寫了一本劇本，來指導衰老研究這一新時代。該劇本涵蓋了幾個很有前景的生物學策略——包括那些很容易進入臨床試驗的策略——該團隊還詳細敘述了一系列迫在眉睫的突出問題，比如衰老的生物標志物。

需要注意的是：抗衰老研究必然會涉及煽動炒作和過度承諾。想要長生不老？這不是我們的目標，即使曾經(jīng)是，也沒持續(xù)多長時間。以下是衰老研究已經(jīng)能夠提供的信息，以及該領域將如何在未來30年繼續(xù)編織生命的時空結構。

健康壽命

你可能聽說過senolytics，這是一種神奇的藥物，可以殺死已經(jīng)逾越了本身功能的毒性“僵尸”細胞。盡管在人類身上的試驗很少，但僅憑動物實驗，senolytics仍然是最有前途的抗衰老藥物之一。但是，老年科學是一個涉及面廣，在某種程度上又有點支離破碎的科學領域，包含許多想法和主觀判斷。盡管如此，大多數(shù)研究人員都能達成一個主要共識：老年科學就是為了延長人類的健康壽命。其原因既有實用的一面，也有科學的一面。

讓我們先談談科學。多年的研究得出的結論是，衰老是當今大多數(shù)慢性病（心血管疾病、癌癥、阿爾茨海默?。┑淖畲箫L險因素?；畹米銐蜷L，你罹患一種或多種慢性病的機會就會猛增。

雖然我們不能阻止時間的流逝，但科學家可以解除“衰老”這一危險因素與這些疾病的聯(lián)系。這是推動老年科學向前發(fā)展的實用觀點：美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）并不承認衰老是一種疾病。但是，科學家希望通過鎖定導致衰老的過程來延長健康壽命，減輕疾病負擔，即使這并不能改變整體壽命。

相關工作

數(shù)百種與衰老相關的基因的發(fā)現(xiàn)為衰老提供了分子藍圖。這些分子都不是單獨起作用的，而且很多都源于限制卡路里的攝入可以延長小鼠壽命這一最初發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)最近在靈長類動物中得到了復制（存在爭議）。

通過研究負責機體對卡路里限制反應的基因，科學家發(fā)現(xiàn)了胰島素樣的信號通路——一張在進化階梯上（從蠕蟲到蒼蠅和老鼠）調節(jié)生長的廣闊的分子網(wǎng)絡。其中一些基因還與全球各地的百歲老人有關，使這些基因成為干預的首要目標。

這里的明星藥物是雷帕霉素。雷帕霉素最初是因其能夠對抗真菌而被發(fā)現(xiàn)的，它碰巧可以作用于一組與感知營養(yǎng)有關的基因。這是一個強大的開關，可以將機體在生長和壽命延長這兩種對立的狀態(tài)之間進行轉換。

問題在于它也會抑制免疫系統(tǒng)。然而，2016年，德克薩斯大學的一個研究小組公布了一項臨床試驗，該試驗在少數(shù)老年人中使用雷帕霉素來“改善生命機能”，包括免疫健康、認知和生理功能以及心血管功能。結果并沒有那么樂觀：每天服用一次，連續(xù)服用8周，雷帕霉素組在認知測試和行走速度方面表現(xiàn)略勝一籌，同時對一種免疫細胞產(chǎn)生了極小的干擾。盡管如此，該藥物及其低毒性副產(chǎn)品仍然具有吸引力，不僅針對衰老問題，也針對衰老相關疾病，如阿爾茨海默病。

氧化應激是另一個大目標。早在1995年，一項基因篩查就幫助鑒定出了SIRT基因，該基因作用于細胞內的一種抗氧化蛋白——更確切地說，就是NAD+。我們的細胞不斷受到紫外線和其他環(huán)境因素的狂轟濫炸，這些影響因素可通過一種叫作氧化作用的化學過程破壞基本分子組分。NAD+可以幫助許多動物逆轉這一過程，而隨著年齡的增長或細胞“僵尸化”，NAD+的水平則會下降。

將NAD+轉化為補充劑是一個非常熱門的領域，初步研究結果表明，某些形式的NAD+具有極好的耐受性。當然，它們是否有效還有待討論，因為不管怎么說，在人類身上缺乏臨床證據(jù)的支持。正如NIH衰老生物學部主任費利佩·塞拉（Felipe Sierra）博士所說，“這一切都還沒有做好迎接黃金時期的準備……我不會去嘗試這些東西……畢竟我不是老鼠”。

有個相關的研究領域是關于線粒體的，也就是細胞的動力源。當線粒體產(chǎn)生能量時，它們也會釋放出氧化劑和其他廢物分子，而NAD+和其他物質則會將其清除。隨著時間的推移，線粒體承受著越來越多的來自這些野蠻的分子子彈的傷害，這引發(fā)了導致細胞損傷和衰老的連鎖反應。這是一個流傳度廣但又極其難以驗證的理論，而老年學科學家仍在爭論抗氧化劑（如藍莓或維生素C）是能延長壽命，還是在某種程度上通過抑制細胞的保護反應而無意間縮短了壽命。

當然，飲食限制還遠遠算不上唯一的原因。僵尸樣衰老細胞才是重頭戲——多項研究表明，清除小鼠體內的僵尸樣衰老細胞可以顯著延長其壽命。直接降低慢性炎癥反應也是一種流行的策略，尤其是因為它與心臟病、中風、癌癥、神經(jīng)退行性病變和糖尿病均有關。

轉折點

頭昏腦漲了？你不是一個人。老年科學針對的分子通路數(shù)量之多令人難以置信，更不用說運動或年輕血液等全身干預手段了。然而，有兩點極為突出：第一，涉及大量可調節(jié)基因，這意味著有很多方法可以控制衰老。第二，變老的過程在進化的遺傳和分子水平上是相當保守的，所以動物研究（在理論上）可以很容易地跨越到人體試驗。

正如作者總結的那樣：我們現(xiàn)在正處于這樣一個轉折點，即把這些想法帶入現(xiàn)實世界。

這并不容易。雖然已有研究表明，抗衰老治療在某些環(huán)境和遺傳學基礎上有效，但在其他環(huán)境或遺傳學基礎上卻無效。雖然科學家正在努力揭示這些遺傳學差異，但目前還沒有一種類似23andme的篩查方法可以確定誰能從某種特定類型的治療方案中受益。此外，還有生活方式這一變量：實際上，那些已經(jīng)優(yōu)化了營養(yǎng)和鍛煉方案的人可能無法從飲食限制途徑相關的抗衰老療法中獲得太多好處。不管怎樣，抗衰老藥物的未來很可能是個性化和預防性的。

最后，還有一個問題，我們如何將有前途的機遇——雷帕霉素、二甲雙胍、senolytics等等——轉化為有效的治療方法?！袄夏昕茖W預測，衰老療法將同時改善或預防幾種與年齡相關的疾病和狀況。”作者們說道。這意味著最好的試驗將是那些衡量涉及多個健康問題的結果的試驗。它們將會耗時很長且費用昂貴。

但是作者們充滿希望。他們說，通過尋找能夠衡量生物年齡和相關健康結果的真實生物標志物，我們將能夠更有效地測試衰老保護劑。反過來，研究結果將積極反饋，幫助識別高?；颊?，以便盡早進行干預。

他們說：“獨特基因與衰老有關這一根本性發(fā)現(xiàn)距今30年了，我們已經(jīng)為治療方法奠定了堅實的基礎，這些治療方法有望前所未有地延長人類的健康壽命。潛在的回報……遠遠大于風險。”