CADASIL臨床和MRI特征分析

河南省延津縣人民醫(yī)院（453200）李明亮

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病 (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，是19號(hào)染色體上的Notch3基因突變誘導(dǎo)的一種較為少見(jiàn)的非動(dòng)脈硬化性、遺傳性小動(dòng)脈疾病[1]。CADASIL預(yù)后較差，目前CADASIL病理基礎(chǔ)的深入廣泛研究已成為研究熱點(diǎn)[2]，以該疾病病理過(guò)程為基礎(chǔ)的各種治療方法的探索也在全球方興未艾。因此，本文回顧性分析確診的14例CADASIL患者的臨床及影像學(xué)資料，為CADASIL 的早期診斷提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年～2018年6月我院門(mén)診和（或）住院患者中確診為CADASIL患者14例，男5 例，女9例；年齡36～57歲，平均（43.35±5.81）歲。滿(mǎn)足CADASIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病情況：中年起病，常染色體顯性遺傳，多無(wú)高血壓、糖尿病、高膽固醇等血管病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素；②臨床表現(xiàn)：缺血性腦卒中發(fā)作、認(rèn)知障礙或情感障礙等表現(xiàn)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)；③頭顱MRI：大腦白質(zhì)對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)病灶，顳極和外囊受累明顯，伴有腔隙性腦梗死灶；④病理檢查：血管平滑肌細(xì)胞表面出現(xiàn)嗜鋨顆粒沉積，或Notch3蛋白免疫組化染色陽(yáng)性；⑤基因檢查：Notch3基因突變。滿(mǎn)足前3條加4或5確定診斷：只滿(mǎn)足前3條為可疑診斷，只滿(mǎn)足前2條為可能診斷[3]。本組患者均為確定診斷。

1.2 MRI掃描方法及臨床確診手段 圖像采集使用飛利浦Achieva 1.5T超導(dǎo)磁共振，頭8通道線(xiàn)圈，受檢者仰臥位，頭部平放，行常規(guī)橫斷位T1WI(TR/TE：550/8.7ms)、T2WI(TR/TE：4000/105ms)、T2Flair(TR/TE：8000/165ms，TI：2300ms)、DWI(TR/TE：5000ms/75.2ms，b值1000s/mm2)及矢狀位T2WI序列，層間距1.0mm，層厚為5.0mm，F(xiàn)OV為24cm×24cm，采集次數(shù)為1。對(duì)臨床表現(xiàn)及MRI閱片可疑的患者行基因檢測(cè)或皮膚活檢。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)分布情況 具體見(jiàn)附表1。

附表1 臨床表現(xiàn)分布情況

2.2 顱內(nèi)病灶分布情況，具體見(jiàn)附表2。

附表2 14例CADASIL患者的顱腦MRI表現(xiàn)

3 討論

CADASIL是常染色體顯性遺傳性疾病，由于NOTCH3基因發(fā)生錯(cuò)義點(diǎn)突變、剪切突變和缺失突變等基因異常[4]，導(dǎo)致腦部深穿支小動(dòng)脈管壁血管平滑肌細(xì)胞腫脹、變性，廣泛嗜鋨酸顆粒沉積于基底部，逐步導(dǎo)致小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄，血管順應(yīng)性降低，局部血流動(dòng)力學(xué)紊亂，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)缺血，髓鞘脫失，嚴(yán)重者表現(xiàn)為腦出血或梗死等其他腦血管病。CADASIL確診需病理檢查血管平滑肌細(xì)胞表面出現(xiàn)嗜鋨顆粒沉積，或Notch3蛋白免疫組化染色陽(yáng)性，或者基因檢查出Notch3基因突變。

3.1 臨床表現(xiàn) 既往報(bào)道的典型病例中，患者在疾病初期常表現(xiàn)為伴先兆的偏頭痛，或者頭暈，隨著病程的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)反復(fù)腦卒中，精神異常和進(jìn)行性血管性癡呆，隨著神經(jīng)缺失逐步進(jìn)展，最終導(dǎo)致四肢癱瘓，假延髓病型麻痹，尿失禁和癡呆，直至過(guò)早死亡[5]。而實(shí)際上除了上述經(jīng)典的臨床表現(xiàn)譜外，一些研究報(bào)道部分CADASIL患者存在不典型臨床表現(xiàn)和不典型的臨床病程，部分CADASIL患者被報(bào)道存在一些臨床少見(jiàn)癥狀如突發(fā)視力下降、聽(tīng)力下降、腦內(nèi)出血、昏迷、大面積腦梗死和帕金森綜合征等[3]。本組確診病例中，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，只有7例（50%）病例呈典型進(jìn)展過(guò)程。其余部分病例以雙下肢無(wú)力、突發(fā)性聽(tīng)力障礙、突發(fā)性TIA或卒中來(lái)為首發(fā)癥狀來(lái)就診，而沒(méi)有明顯的頭痛頭暈癥狀。既往部分國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為頭痛癥狀不是CADASIL的特征[3]，如王韻等研究顯示CADASIL患者中僅13.73%有頭痛表現(xiàn)，而吳志英等研究顯示33.3%的患者有頭痛癥狀，本研究結(jié)果略高于與前兩位的研究結(jié)果，提示約50%的患者存在頭痛癥狀，但約有一半病例呈不典型臨床表現(xiàn)。

因此，雖然典型的CADASIL患者具有特征性的臨床表現(xiàn)和影像表現(xiàn)，但是隨著越來(lái)越多臨床表現(xiàn)不典型或不典型的MRI表現(xiàn)的病例被報(bào)道，導(dǎo)致CADASIL的可疑診斷或可能診斷的提出減少，漏診率、誤診率提高，因此，其實(shí)際發(fā)病率可能被低估。

3.2 影像表現(xiàn) CADASIL典型影像學(xué)表現(xiàn)為典型的彌漫性、嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變和皮質(zhì)下多發(fā)腔隙性梗塞灶，可特異性累及雙側(cè)顳極和外囊區(qū)白質(zhì)。本組病例中所有病例均發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳極白質(zhì)病變，雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)、雙側(cè)放射冠也呈現(xiàn)較早受累改變，且白質(zhì)受累程度與患者的年紀(jì)、認(rèn)知功能減退程度密切相關(guān)，與以往研究結(jié)果一致。本組病例中，2例以急性期放射冠區(qū)梗死為首發(fā)癥狀就診，1例病人誤診為精神疾病，長(zhǎng)期服用抗精神類(lèi)藥物，2例病人突發(fā)單側(cè)聽(tīng)力下降，就診于耳鼻喉科，行鼻竇MRI掃描偶然發(fā)現(xiàn)CADASIL典型影像學(xué)表現(xiàn)而進(jìn)一步檢查后確診。幾乎所有病例行頭顱MRI掃描時(shí)候均可見(jiàn)雙側(cè)顳極白質(zhì)區(qū)脫髓鞘改變，大部分患者放射冠及半卵用中心可見(jiàn)散在多發(fā)白質(zhì)病變。腦部MRI顯示無(wú)動(dòng)脈硬化或血管畸形表現(xiàn)，或只有很輕的動(dòng)脈硬化表現(xiàn)。既往研究發(fā)現(xiàn)CADASIL患者由于多發(fā)的梗死和白質(zhì)病變，腦萎縮過(guò)程較正常人明顯加速。本組確診病例45歲以上的5例患者中有4例發(fā)現(xiàn)不同程度腦萎縮改變，主要表現(xiàn)為雙側(cè)腦室對(duì)稱(chēng)性擴(kuò)大，腦溝裂池稍增寬、加深。MRI對(duì)CADASIL具有較高的診斷和篩選價(jià)值，正確認(rèn)識(shí)各種特異性影像征象，結(jié)合家族史、典型臨床表現(xiàn)診斷此病不難。對(duì)于呈現(xiàn)不典型病程的患者，積極行腦部MRI檢查，提出CADASIL的可疑診斷或可能診斷，對(duì)于臨床患者的疾病確診也具有重要意義。

3.3 隨著對(duì)CADASIL病理基礎(chǔ)的研究逐漸深入和廣泛，對(duì)該病治療方法的研究也成為熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞因子（SCF）與粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）（SCF G-CSF）聯(lián)合治療應(yīng)用于Notch3基因突變導(dǎo)致的CADASIL的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)SCF G-CSF治療可減少小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞變性、增加腦血管密度和抑制CADASIL老鼠的細(xì)胞凋亡。相信隨著MRI各種功能序列的廣泛應(yīng)用、各種治療方法的深入研究，CADASIL的治療甚至治愈是一定可以實(shí)現(xiàn)的。