利伐沙班聯(lián)用導(dǎo)管溶栓治療急性下肢深靜脈血栓的臨床評(píng)價(jià)

馬森，歐陽(yáng)晟，任書信

（1. 南召縣人民醫(yī)院骨科，河南 南陽(yáng) 474650；2. 南陽(yáng)市中心醫(yī)院骨二科，河南 南陽(yáng) 473000；3. 南陽(yáng)市中心醫(yī)院骨三科，河南 南陽(yáng) 473000）

急性下肢深靜脈血栓為血管外科的常見疾病之一，是指血液在深靜脈腔內(nèi)發(fā)生異常凝結(jié)并引起靜脈回流受阻，從而造成的周圍靜脈閉塞性疾病。該病多繼發(fā)于手術(shù)、外傷或妊娠，如不及時(shí)診治，可誘發(fā)水腫、繼發(fā)性靜脈曲張、肢體重度腫脹等并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)肺栓塞，引起呼吸衰竭，對(duì)患者生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。目前，外科治療多采用靜脈導(dǎo)管溶栓[1]，具有導(dǎo)管可直接與血栓接觸，使溶栓藥物直接作用于血栓，有利于血栓的徹底清除的優(yōu)勢(shì)。利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥物，具有起效快、并發(fā)癥少、生物利用度高等特點(diǎn)，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)[2]，該藥可高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效抗血栓作用。目前，國(guó)內(nèi)尚無利伐沙班聯(lián)用導(dǎo)管溶栓治療急性下肢深靜脈血栓的報(bào)道，故筆者就對(duì)其展開報(bào)道，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年1月我院收治的急性下肢深靜脈血栓患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》中關(guān)于急性下肢深靜脈血栓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)雙下肢彩色多普勒超聲檢查或順行性下肢靜脈造影等影像學(xué)檢查確診；②自身解剖條件允許行介入導(dǎo)管治療；③急性起病，病程14 d內(nèi)，且均為單側(cè)下肢；④患者均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前3個(gè)月曾接受過抗血小板聚集藥物治療者；②對(duì)本研究藥物過敏或伴有影響藥物吸收疾病者；③存在急性發(fā)熱炎癥或凝血功能障礙者；④合并心肝腎等重要臟器功能障礙者；⑤伴有動(dòng)脈閉塞性疾病或惡性腫瘤者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組與對(duì)照組，各40例。對(duì)照組男23例，女17例；年齡21～77歲；平均年齡（47.12±5.65）歲；病程1～8 d，平均病程（3.13±1.29） d。研究組男26例，女14例；年齡23～78歲，平均年齡（47.62±5.77）歲；病程1～7 d，平均病程（3.20±1.35） d。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

入組后，對(duì)照組接受導(dǎo)管溶栓治療，具體操作如下：術(shù)野消毒鋪巾，預(yù)防性植入可回收下腔靜脈濾器后，在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下，自健側(cè)股靜脈Seldinger技術(shù)穿刺患側(cè)胭靜脈或行小隱靜脈或脛后靜脈切開。待可見血栓樣物質(zhì)吸出后，置入U(xiǎn)nifuse溶栓導(dǎo)管，在導(dǎo)絲導(dǎo)引下使側(cè)孔完全置入血栓段，術(shù)中經(jīng)靜脈插管持續(xù)泵入10～20萬U尿激酶，后以（2～4）萬U/h的劑量通過微泵泵入尿激酶，每48 h經(jīng)導(dǎo)管行靜脈造影觀察溶栓效果，必要時(shí)調(diào)整溶栓導(dǎo)管位置，持續(xù)至血栓完全溶解或療程結(jié)束。溶栓期間經(jīng)溶栓導(dǎo)管持續(xù)泵人肝素18 U/（kg·h），經(jīng)導(dǎo)管鞘持續(xù)微泵注入肝素1 mg/h，持續(xù)治療14 d。同時(shí)于2周內(nèi)經(jīng)健側(cè)股靜脈穿刺取出可回收濾器，另囑患者盡量臥床，患肢抬高以促進(jìn)靜脈血液回流消腫。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，研究組加用利伐沙班片（Bayer Pharma AG，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140132）治療，劑量為20 g，tid，持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組臨床療效：參照相關(guān)文獻(xiàn)[3]評(píng)估療效，分為顯效：治療后患肢疼痛、腫脹感完全消失，且與健肢周徑相差＜1 cm，彩超證實(shí)病變血管部分再通；好轉(zhuǎn)：患肢疼痛、腫脹感減輕，與健肢周徑相差1～2 cm，彩超顯示少數(shù)病變血管再通；無效：患肢腫脹、疼痛無明顯改善甚至加重，與健肢周徑相差＞2 cm，彩超顯示深靜脈無明顯血流信號(hào)。

②比較兩組治療前后白細(xì)胞介素（IL）-6、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α等血清炎癥因子水平；③比較兩組治療前后D-二聚體（D-D）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）等凝血指標(biāo)水平；④分別于治療前后測(cè)量患肢周徑（膝上20 cm及膝下15 cm處的周徑），并以健側(cè)周長(zhǎng)作為參照，計(jì)算兩組周徑差值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患肢與健側(cè)周徑差值比較

治療前兩組患肢與健側(cè)周徑差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組膝上20 cm處、膝下15 cm處周徑差值均較治療前下降，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。見表1。

2.2 兩組血清炎性因子比較

治療前兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)；治療后，兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α均較治療前下降，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.3 兩組凝血指標(biāo)比較

治療前，兩組D-D、FIB、PT、APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組D-D、FIB均較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，兩組PT、APTT均較治療前上升，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表1 兩組患肢與健側(cè)周徑差值比較

表2 兩組血清炎性因子比較

表3 兩組凝血指標(biāo)比較

表4 兩組臨床療效比較

3 討論

急性下肢深靜脈血栓是臨床常見的周圍血管疾病，多表現(xiàn)為一側(cè)肢體的突然腫脹，局部皮膚顏色發(fā)紅、發(fā)紫且伴有疼痛感，行走時(shí)加劇，嚴(yán)重者可致血栓脫落形成肺栓塞，危及患者生命。有文獻(xiàn)指出，急性下肢深靜脈血栓的形成多與靜脈壁損傷、靜脈血流淤滯及血液高凝狀態(tài)有關(guān)，多見于外傷、外科手術(shù)后、惡性腫瘤昏迷或長(zhǎng)期臥床者[4]。目前臨床治療急性下肢深靜脈血栓的主要方式包括抗凝和溶栓治療，其中導(dǎo)管接觸溶栓是常見的溶栓術(shù)式，該術(shù)式可通過導(dǎo)絲、導(dǎo)管對(duì)血管腔物理性開通，利用增大溶栓藥物接觸面積以及提高局部溶栓藥物濃度的原理來迅速溶解急性期新鮮血栓，且有研究表明[5]，該術(shù)式不僅能夠有效緩解肢體疼痛、水腫等癥狀，亦對(duì)防止血栓復(fù)發(fā)和保護(hù)靜脈瓣膜功能具有一定的積極意義。

利伐沙班為一種新型口服抗凝藥，與傳統(tǒng)的抗凝藥物比較，具有給藥途徑簡(jiǎn)單、患者依從性好、治療窗寬、無反跳和抵消作用等諸多優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)[6]，該藥物可高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子及凝血酶原活性，從而有效截?cái)嗤庠葱约皟?nèi)源性凝血途徑，最終起到強(qiáng)效且安全的抑制凝血產(chǎn)生和深靜脈血栓形成。周健等研究顯示，利伐沙班在凝血因子Ⅱ時(shí)間相關(guān)的關(guān)系中表現(xiàn)出較低的個(gè)體反應(yīng)性[7]，提示該藥在不同的臨床人群中的預(yù)測(cè)抗凝血效果是一致的。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床療效較對(duì)照組顯著升高，治療后患肢膝上20 cm處、膝下15 cm處周徑與健側(cè)差值均明顯低于對(duì)照組，說明利伐沙班聯(lián)合導(dǎo)管溶栓可共同改善患肢水腫，對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生積極作用，筆者考慮這與利伐沙班通過多途徑緩解血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)病情恢復(fù)有關(guān)。PT、APTT均具有檢測(cè)費(fèi)用低、篩查面廣等特點(diǎn)，是目前臨床上常用于檢測(cè)凝血因子原等外源性凝血系統(tǒng)是否正常的篩選指標(biāo)。D-D是交聯(lián)纖維蛋白纖溶酶降解后的一種特異性降解產(chǎn)物，對(duì)保持血管壁的正常通透性、維持血液的流動(dòng)狀態(tài)等均起著重要作用，故而可作為判斷急性下肢深靜脈血栓患者體內(nèi)是否有高凝狀態(tài)及血栓形成性疾病的生化標(biāo)志。FIB是一種具凝血功能的蛋白質(zhì)，含量升高可直接加強(qiáng)血液的黏稠度，檢測(cè)FIB在消化道出血相關(guān)性的預(yù)防及治療上具有臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，治療后研究組D-D、FIB明顯較高，PT、APTT明顯較低，提示利伐沙班可增強(qiáng)凝血、纖溶抑制功能，改善機(jī)體血液異常高凝狀態(tài)。既往研究報(bào)道顯示[8]，炎癥標(biāo)志物在急性下肢深靜脈血栓發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。因此，本研究檢測(cè)兩組治療前后炎癥標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，研究組血清炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α均明顯低于對(duì)照組，說明聯(lián)合治療能夠有效抑制機(jī)體高炎癥反應(yīng)。

綜上所述，利伐沙班聯(lián)用導(dǎo)管溶栓治療急性下肢深靜脈血栓的療效確切，能夠明顯抑制患者的炎癥反應(yīng)，改善凝血功能，值得臨床推廣。