復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙肝患者療效及相關(guān)血清指標(biāo)的影響

白曉黎，范華，陳宏偉

（1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南 洛陽 471003；2. 河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471003；3. 鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院消化科 河南 洛陽 471000）

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是主要由乙肝病毒（HBV）引起的肝臟病變，好發(fā)于兒童及青壯年。流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，全球每年約有3.5億人轉(zhuǎn)為CHB，其中約0.003%的患者進(jìn)展至肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌而死亡。由于HBV獨(dú)特的復(fù)制機(jī)制，造成CHB患者病情易反復(fù)，難以根治。因此，CHB的診治一直是臨床醫(yī)務(wù)人員密切關(guān)注的問題。目前，臨床多以清除或持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制為主要治療原則[2]。阿德福韋酯是常用的抗病毒藥物，具有良好的抗HBV效果，可促使乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但起效慢，療效難達(dá)預(yù)期。復(fù)方甘草酸屬甘草酸類，藥理研究證實(shí)[3]，該藥可通過阻滯補(bǔ)體的經(jīng)典激活途徑、增強(qiáng)皮質(zhì)激素的抑制反應(yīng)以及抑制花生四烯酸代謝途徑的啟動(dòng)酶—磷脂酶A2的活性，最終起到抗炎、抗肝纖維化以及改善肝細(xì)胞損傷的作用，促進(jìn)疾病恢復(fù)。我院采用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年6月—2017年9月收治的CHB患者106例，均符合CHB相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①聚合酶反應(yīng) （PCR）法檢測HBV-DNA連續(xù)2次以上呈陽性；②血清HBeAg及乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性，檢測持續(xù)時(shí)間1年以上；③血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）大于正常值高限的2～10倍；④患者均了解本研究并同意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1年內(nèi)曾接受抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療者；②合并酒精性、脂肪性肝病及自身免疫性肝病等者；③合并心肺腎等重要臟器功能障礙者；④合并嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；⑤對本研究藥物過敏者。根據(jù)治療方案的不同分為對照組和觀察組，各53例。觀察組男30例，女23例；年齡19～58歲，平均年齡（34.24±6.16）歲；病程9個(gè)月～16年，平均病程（7.20±2.18）年；輕度20例，中度26例，重度7例。對照組男28例，女25例；年齡22～56歲，平均年齡（33.82±5.03）歲；病程7個(gè)月～17年，平均病程（7.01±2.29）年；輕度19例，中度29例，重度5例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均予以阿德福韋酯(四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20100091)口服治療，10 mg，qd。觀察組在此基礎(chǔ)上予以復(fù)方甘草酸苷（西安利君制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20057478）80 mL加入5%葡萄糖注射液200 mL中緩慢滴注，qd。兩組治療時(shí)間均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

①分別于治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，靜置后分離血清，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法檢測乙型肝炎E抗體（HBeAb）、HBeAg、HBsAg以及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平，試劑盒均購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司；采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA。②采用全自動(dòng)生化分析儀檢測患者天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、ALT等肝功能指標(biāo)，儀器購自于美國貝克曼庫爾特有限公司。③記錄兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件包分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組乙肝病毒血清學(xué)標(biāo)志物比較

治療后觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAb轉(zhuǎn)陽率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較

治療前兩組TGF-β1、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組TGF-β1、TNF-α均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較

治療前兩組TBIL、ALT、AST比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組TBIL、ALT、AST均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組血尿常規(guī)及腎功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，藥物不良反應(yīng)輕微，經(jīng)針對性治療后均好轉(zhuǎn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組乙肝病毒血清學(xué)標(biāo)志物比較

表2 兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較

表4 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

CHB是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的傳染性疾病，主要通過性接觸、母嬰、血液等途徑傳播。研究顯示[5]，HBV可不斷復(fù)制，HBV-DNA高載量為CHB患者進(jìn)展至肝癌或肝硬化的重要危險(xiǎn)因素。因此，維持長久抑制或清除HBV的復(fù)制，對阻斷病情發(fā)展起到關(guān)鍵作用。目前，治療CHB的關(guān)鍵是抗肝纖維化和抗HBV，阿德福韋酯作為胞嘧啶核苷類似物，具有良好的抗HBV效果[6]，該藥可于肝細(xì)胞膜后轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)的二磷酸阿德福韋，競爭脫氧腺苷三磷酸底物抑制病毒DNA逆轉(zhuǎn)錄酶活性，從而促使肝細(xì)胞膜上的靶抗原相應(yīng)減少，起到阻滯HBV復(fù)制、降低HBV-DNA滴度的作用。Gu J等[7]對102例成人HBeAg慢性乙型肝炎患者進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿德福韋酯治療后雖可持續(xù)抑制HBV復(fù)制，但治療后6月HBeAg陰轉(zhuǎn)率僅為46.3%，第12個(gè)月時(shí)上升至65.7%，整體看來HBeAg陰轉(zhuǎn)率相對較低，這與該藥缺乏直接免疫調(diào)節(jié)和抗病毒功能有關(guān)。

復(fù)方甘草酸苷是由甘草酸、甘氨酸、半胱氨酸等組成的復(fù)合制劑，其中甘草酸具有類似糖皮質(zhì)激素樣作用，不僅具有抑制病毒增殖、滅活病毒、保護(hù)肝細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用，亦能夠通過抑制脂加氧酶和磷酯酶A2的活性產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，對受損肝細(xì)胞起到間接修復(fù)作用。邢現(xiàn)峰等[8]研究報(bào)道，長時(shí)間過量服用甘草酸，可誘發(fā)假性醛固酮增多癥等并發(fā)癥，而半胱氨酸以及甘氨酸具有抗變態(tài)反應(yīng)及解毒作用，不僅能夠緩解以上不良反應(yīng)，亦可起到協(xié)同甘草酸起到提高治療效果的作用。朱三甫等[9]通過分析相關(guān)文獻(xiàn)得出，復(fù)方甘草酸苷可廣泛用于肝病領(lǐng)域的治療中，尤其是對慢性乙型肝炎、活動(dòng)性肝硬化等多種急慢性肝病具較好療效，可促使AST以及ALT等水平大幅降低。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAb轉(zhuǎn)陽率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，TBIL、ALT、AST明顯低于對照組，表明復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿德福韋酯可有效抑制HBV增殖，促進(jìn)CHB患者肝功能的恢復(fù)，利于緩解病情。

TGF-β1在細(xì)胞的生長、分化和免疫功能中均起到重要的調(diào)節(jié)作用，在反應(yīng)早期肝纖維化方面的診斷敏感性優(yōu)于常規(guī)肝纖維化指標(biāo)，通過檢測血清含量可間接了解患者肝纖維化進(jìn)程及肝臟損傷程度[10]。TNF-α主要由脂肪組織中的巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌，HBV感染后可與多種細(xì)胞因子共同構(gòu)成炎癥介質(zhì)，觸發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，在肝損傷中起著一定作用。本研究結(jié)果顯示，研究組TGF-β1、TNF-α水平均顯著低于對照組，提示復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB具有一定抗纖維化作用，并有較好的抗炎效果。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，說明兩者合用并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB的療效顯著，可有效抑制乙肝病毒復(fù)制及TGF-β1、TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)，且安全性較高。但本研究樣本較少，加之未進(jìn)行更遠(yuǎn)期療效隨訪，故此觀點(diǎn)還需多中心、大樣本研究加以驗(yàn)證。