吳海鋒，徐衛(wèi)國，李 姣，謝浩杰，柯佳含，劉武燦

（1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.含氟溫室氣體替代及控制處理國家重點實驗室，浙江 杭州 310023）

氟原子及含氟基團由于強的吸電子效應、脂溶性和生物電子等特性，在藥物化學設計中往往承擔著改變分子穩(wěn)定性、親脂性、酸堿性、代謝穩(wěn)定性等重要的作用，從而極大地提高藥物分子生理活性[1]。目前，每年上市的新藥中大約有15%～20%都是含氟有機物，因此分子中構(gòu)建氟原子和含氟基團的方法學研究一直是化學工作者的研究熱點之一。氟原子和含氟基團的引入一般分為兩種方法：直接氟化法和含氟砌塊法。在含氟砌塊法中，常用的含氟砌塊包括含氟酯類（三氟乙酸乙酯、三氟乙酰乙酸乙酯、二氟乙酸乙酯、二氟溴乙酸乙酯、二氟乙酰乙酸乙酯）、含氟醇類（三氟乙醇、二氟乙醇）、含氟酮類（三氟丙酮、三氟一溴丙酮）、含氟胺類（三氟乙胺及其鹽酸鹽、三氟異丙胺及其鹽酸鹽）等。氨基（NH2-）是一種反應類型十分廣泛的官能團，可進行取代、縮合、環(huán)化、酰胺化、磺?；榷喾N反應。因此，含氟胺類小分子砌塊是近年來市場需求量較大的功能分子之一。三氟異丙胺，全稱1，1，1-三氟-2-丙胺，結(jié)構(gòu)式：CF3CHNH2CH3，分子量：113.08，沸點：46 ℃～47 ℃，CAS：421-49-8，在常溫下是一種無色易揮發(fā)的透明液體。三氟異丙胺是重要的含氟有機中間體，廣泛應用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料等化工行業(yè)。本文主要介紹了三氟異丙胺的合成工藝及應用進展。

1 制備方法

1.1 三氟丙酮肟還原法

Malen 等人[2]公開了一種2-（三氟乙基氨基）噁唑啉的制備方法，其中間體三氟異丙胺的制備采用三氟丙酮肟為原料，四氫鋁鋰（LiAlH4）為還原劑，乙醚作溶劑，反應收率為57%。該方法工藝簡單，但以四氫鋁鋰為還原劑，不僅原料成本高、三廢量大，而且存在安全風險，工業(yè)化難度較大，反應式見Scheme 1。

Scheme 1

2001 年，Niedermann 等人[3]公開了以雷尼鎳為催化劑，氫氣為還原劑，將1，1，1-三氟丙酮肟直接還原成三氟異丙胺的方法，反應收率為86%。反應式見Scheme 2。

Scheme 2

該方法以氫氣為還原劑，不僅綠色，而且獲得較高的反應收率，具有一定的工業(yè)化價值，但實施例中催化劑用量較大（制備約3 kg 的三氟異丙胺需要1 kg 的催化劑），且反應需要5 MPa 的氫氣壓力，對車間設備及安全設施要求十分苛刻。

Puy 等人[4]公開的專利對此方法進行了改進，以鈀碳（Pd/C）或氧化鋁負載的銠（Rh/Al2O3）為催化劑，通過液相法或氣相法，還原1，1，1-三氟丙酮肟制備三氟異丙胺。液相法工藝中，氫氣壓力均小于0.3 MPa，反應溫度為89 ℃，時間為3.5 h，反應轉(zhuǎn)化率為55%，選擇性為93%；氣相法工藝中，以氧化鋁負載的銠（Rh/Al2O3）為催化劑，反應溫度為147 ℃，反應轉(zhuǎn)化率為100%，選擇性為94%，產(chǎn)物分離收率為80%。該方法具有催化劑用量較小（2%）、氫氣壓力小（<0.3 MPa），反應收率高等優(yōu)點，具有工業(yè)化應用前景，反應方程式見Scheme 3。

Scheme 3

Yuan 等人[5]報道了以三氟乙酸酐為原料制備三氟異丙胺的工藝路線，并進行了放大生產(chǎn)。（1）三氟乙酸酐與N，O-二甲基鹽酸羥胺反應得到2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，反應收率為95%，產(chǎn)物純度為90%；（2）2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺與甲基溴化鎂反應，得到三氟丙酮，收率為90%，產(chǎn)物純度為95%；（3）三氟丙酮與鹽酸羥胺反應得到三氟丙酮肟，反應溫度為-5 ℃～10 ℃；（4）以雷尼鎳為催化劑，甲醇為溶劑，氫氣為還原劑，將三氟丙酮肟還原成三氟異丙胺，反應溫度為90 ℃，氫氣壓力為0.2 MPa，催化劑用量為3.3%，反應收率98%，反應方程式見Scheme 4。

Scheme 4

1.2 亞胺異構(gòu)法（1，3-質(zhì)子遷移反應）

1996 年，Soloshonok 等人[6]報道了通過亞胺異構(gòu)化，再水解制備三氟異丙胺的工藝路線：（1）以六氟-2，4-戊二酮為原料，與芐胺反應得到N-（1，1，1-三氟異丙烯基）芐胺；（2）在三乙胺存在下異構(gòu)化為N-芐烯-1，1，1-三氟異丙胺；（3）在4 mol/L 濃度鹽酸中水解，得到1，1，1-三氟異丙胺鹽酸鹽；（4）在乙醚/三乙胺溶液中脫去氯化氫，得到三氟異丙胺。該方法反應步驟多，造成總反應收率偏低（<50%），關鍵的異構(gòu)化反應需要190 h，使得生產(chǎn)周期較長，產(chǎn)業(yè)化難度較大，反應式見Scheme 5。

Scheme 5

Soloshonok 等人[7]報道了以三氟苯乙酮為底物模板，先與（S）-α-苯基乙胺反應得到相應手性的席夫堿，然后對異構(gòu)化條件進行了深入的研究。通過條件優(yōu)化試驗，手性的席夫堿在當量的DBU 存在下，于50 ℃下反應時間為1 h，反應收率為98%，對映選擇性為77%；而溫度降低至18℃的反應時間為7 h，反應收率為95%，對映選擇性為84%，有效提高了異構(gòu)化反應進程。底物為三氟丙酮時，最優(yōu)異構(gòu)化條件為1.5 當量的DBU，60 ℃下的反應時間為15 h，反應收率為94%，對映選擇性為93%，最后在乙醚溶液中于2 mol/L濃度HCl 下水解得到三氟異丙胺，反應式見Scheme 6。

Scheme 6

上述工藝中關鍵的異構(gòu)化反應收率達到95%，但需要1.5 當量的DBU，反應經(jīng)濟性較差。Eisenacht 等人[8]對此工藝進行了改進。首先，以對甲苯磺酸為催化劑，1，1，1-三氟丙酮與芐胺反應得到N-（1，1，1-三氟異丙烯基）芐胺，然后在催化量的DBU 的作用下，在大量芐胺存在下異構(gòu)化直接得到1，1，1-三氟異丙胺，無需水解反應。反應溫度為115 ℃，反應過程中不斷蒸出三氟異丙胺，促進反應正向進行。雖然該反應將DBU 降至催化量，但仍需大量使用芐胺，增加了物料成本，反應式見Scheme 7。

Scheme 7

1.3 L-丙氨酸氟化法

1962 年，Raasch[9]以天然的氨基酸為原料，在氫氟酸溶液中，以四氟化硫為氟化試劑，將羧基氟化成三氟甲基。其中，以DL-丙氨酸為原料時，目標產(chǎn)物為三氟異丙胺，反應溫度為120 ℃下保溫8 h，反應收率為29%，反應式見Scheme 8。

Scheme 8

徐光輝等人[10]對此工藝進行了優(yōu)化。在壓力容器中，以L-丙氨酸為原料，氫氟酸為溶劑，四氟化硫為氟化試劑，制備三氟異丙胺，優(yōu)化工藝為n（L-丙氨酸）∶n（四氟化硫）=1∶2，壓力為18～19 kgf/cm2（約1.765～1.863 MPa），反應溫度為55 ℃，時間為12 h，產(chǎn)品收率＞55%，反應式見Scheme 9。

Scheme 9

2 應用

2.1 醫(yī)藥領域

美國專利[2]公開了一種含三氟異丙氨基的新型化合物結(jié)構(gòu)，是去甲腎上腺素能受體的激動劑，能夠有效地抑制交感神經(jīng)緊張，從而降低血壓和心跳速率，可用作降血壓藥物，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較小，結(jié)構(gòu)通式見Figure 1 左圖。其中，該專利公開的含三氟異丙氨基的具體結(jié)構(gòu)見Figure 1 右圖。

Figure 1

百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb Company）[11]公開了一種含磺酰胺類雜環(huán)化合物結(jié)構(gòu)，見Figure 2 左圖。該化合物是一種內(nèi)皮素拮抗劑，除了用作降血壓藥外，也可用于與內(nèi)皮素紊亂相關的疾病，如透析、精神疾病和手術，以及用于急性或慢性腎衰竭，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和內(nèi)毒素血癥等疾病。該專利公開的含三氟異丙氨基的具體結(jié)構(gòu)見Figure 2 右圖。

Figure 2

上海長森藥業(yè)有限公司王喆等人[12]公開了一種磺酰胺類結(jié)構(gòu)，對雙并環(huán)類核衣殼具有抑制作用，可用于治療乙型肝炎。乙型肝炎病毒（HBV）是一種有包膜的、部分雙鏈DNA（dsDNA）的、嗜肝病毒DNA 家族（肝病毒科（Hepadnaviridae））的病毒。其結(jié)構(gòu)通式見Figure 3 左圖。

Figure 3

該專利保護的化合物中，磺胺部分主要以三氟異丙胺結(jié)構(gòu)為主，F(xiàn)igure 3 右圖為其典型結(jié)構(gòu)。體外抗乙肝病毒核衣殼組裝活性試驗（蛋白實驗）、細胞抗乙肝病毒活性測試和細胞毒性測試結(jié)果表明，該類結(jié)構(gòu)蛋白實驗IC50在1～100 μM 之間，細胞實驗IC50＜1 μM，細胞毒性CC50＞30000，具有效價高、毒性更低等優(yōu)點。

2.2 農(nóng)藥領域

美國氰氨公司專利[13]報道了一種三唑并嘧啶聯(lián)苯的生物活性分子結(jié)構(gòu)，見Figure 4 左圖，當分子中R1為甲基，R2為氫時，三唑并嘧啶環(huán)上取代基為三氟異丙氨基，具有優(yōu)異的殺菌活性，見Figure 4 右圖。

Figure 4

該結(jié)構(gòu)可配制成可濕性粉劑、水分散性顆粒劑、粉塵劑、顆粒劑、片劑、溶液劑、可乳化的濃縮液、乳劑等。生物活性實驗表明，該化合物制成的懸浮劑對索蘭尼式鏈格孢、灰葡萄孢、leptosphaerianodorum、原核腔菌等真菌具有較好的抑制效果，最小抑制濃度（MIC）均小于10 mg/mL，但對治病疫霉的效果不大（MIC 大于100 mg/mL），表現(xiàn)出極好的選擇殺真菌活性。

拜爾公司[14]公開了一種含三氟異丙基的苯甲酰胺類結(jié)構(gòu)，具有殺蟲和殺線性蟲功能，其結(jié)構(gòu)通式見Figure 5 左圖。

Figure 5

其中，當R1=H，R2=-CH（CH3）CF3，R7，R8=F，R6，R5，R4=H 時，具體化合物為N-三氟異丙基-2，6-二氟苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)見Figure 5 右圖。針對該結(jié)構(gòu)，作者進行了殺線性蟲活性和溫血動物安全性測試。以丙酮為溶劑，聚乙二醇為乳化劑，N-三氟異丙基-2，6-二氟苯甲酰胺用量為10 ppm，4～6周后，對金線蟲（globodera rostochiensis）和根結(jié)線蟲（meloidogyne incognita）的抑制活性為100%。同時，該結(jié)構(gòu)對白鼠實驗時，LD50大于1000 ppm。N-三氟異丙基-2，6-二氟苯甲酰胺反應方程式見Scheme 10。

Scheme 10

2.3 染料領域

Dickey 等人[15]報道了氟化的氨基蒽醌結(jié)構(gòu)染料。與不含氟的染料相比，在蒽醌中引入含氟氨基，可以提高染料耐光性和耐氣體性，同時也會改變?nèi)玖系念伾Ｈ缣荚由系姆訑?shù)增加（2，2-二氟乙基變?yōu)?,2，2-三氟乙基），顏色從紅紫色變?yōu)榉圩仙ｋS著氟與氮的距離增加，例如，從2，2-二氟乙烯基到4，4-二氟戊基，顏色從紅紫色變?yōu)樗{色。其制備的含三氟異丙基的新型染料結(jié)構(gòu)如Figure 6。

Figure 6

3 結(jié)論與展望

三氟異丙胺是繼2，2，2-三氟乙胺之后又一重要的含氟有機胺類單體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料等領域具有較好的應用，未來市場前景看好。目前，國內(nèi)的高校、科研機構(gòu)和企業(yè)對三氟異丙胺的制備工藝研究較少，以三氟丙酮為原料，通過制備三氟丙酮肟中間體，然后在過渡金屬催化加氫還原下得到三氟異丙胺，是一條具備工業(yè)化前景的路線。因此，開發(fā)廉價的三氟丙酮制備工藝和廉價高效的過渡金屬催化劑是該領域未來研究的熱點。