肖丹丹，趙廣闊，陳 敏（.上海健康醫(yī)學院附屬周浦醫(yī)院藥劑科，上海 038；.上海健康醫(yī)學院附屬周浦醫(yī)院急診重癥醫(yī)學科，上海 038）

莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗菌藥，與第三代氟喹諾酮類相比，抗菌譜更廣，8-甲氧基團的引入增強了抗G+菌活性，7-二氮雜環(huán)降低了耐藥性的發(fā)生[1-2]，與青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等無交叉耐藥性，加之不需皮試，一日一次給藥，其在臨床的應用日趨廣泛。然而，莫西沙星相關的不良反應報道越來越多，特別是在過去10年中，美國FDA先后數次發(fā)布關于氟喹諾酮類可能導致多種嚴重不良事件包括增加低血糖昏迷風險、導致中樞神經系統(tǒng)毒性、產生致殘性和潛在永久性副作用、增加主動脈夾層和動脈瘤風險的警告，并要求更新藥品說明書和用藥指南。莫西沙星在臨床應用的安全性需密切關注，為了更確切地了解莫西沙星在國內使用的安全性，本文對2002年1月 - 2018年國內相關文獻進行檢索并分析，探討莫西沙星致不良反應的發(fā)生規(guī)律及特點，以提高臨床用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“莫西沙星”和“不良反應”為關鍵詞，檢索2002年1月 - 2018年12月中國期刊全文數據庫（CNKI）和萬方數據庫收錄的有關莫西沙星致ADR的文獻資料，篩選并收集相關個例報道。文獻納入標準：（1）原始臨床個案報道；（2）無重要信息（如年齡、性別、原患疾病、用藥方法、ADR發(fā)生時間）缺失；（3）可進行因果關系判斷。排除標準：（1）綜述性質文獻；（2）重復報道；（3）患者為 18歲以下的病例報道；（4）因果關系判斷為不可能的病例。此次共篩選出符合要求的文獻119篇，共涉及期刊雜志59種，包括ADR 134例。

1.2 臨床評價標準

ADR的因果關系評價參考國家藥品不良反應監(jiān)測中心制定的標準。ADR嚴重程度分級根據衛(wèi)生部《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中的標準進行評定。

1.3 分析方法

閱讀原始文獻，提取文獻中的相關信息，包括患者性別、年齡、既往過敏史、原患疾病、給藥途徑、給藥劑量、合并用藥、ADR發(fā)生時間、累及系統(tǒng)/器官及具體臨床表現、處理措施、轉歸等。參照WHO藥品不良反應術語集標準，對所有文獻中的不良反應術語進行規(guī)范化，利用Excel表格進行歸納與分析。

2 結果

2.1 病例基本信息

134例入選ADR中，男性65例（48.51%），女性69例（51.49%），年齡20 ～ 97歲，平均年齡（62.63±19.01）歲，60歲以上74例（55.22%），詳見表1。

表 1 患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 用藥原因及合并疾病

入選病例中，用藥原因分布情況如下：呼吸系統(tǒng)感染112例（83.58%），泌尿系統(tǒng)感染15例（11.19%），膽道感染2例（1.49%），腹腔感染、盆腔感染、外耳道癤腫、賁門癌根治術后感染、口腔皮瓣修復術后感染、腰骶部感染、腹瀉、不明原因腹痛各1例。

無合并其他疾病60例（44.78%），合并疾病74例（55.22%），合并疾病種類排名前三位分別是高血壓37例（27.61%）、冠心病24例（17.91%）、腦梗死后遺癥21例（15.67%）。

2.3 給藥方式

134例ADR中，莫西沙星給藥劑量均為0.4 g。靜脈滴注95例（70.90%），口服34例（25.37%），靜脈滴注+口服序貫給藥5例（3.73%），靜脈滴注給藥的比例遠高于其他給藥途徑。

單獨用藥65例（48.51%），聯合用藥69例（51.49%），聯合用藥中以祛痰平喘類藥物如注射用鹽酸氨溴索、鹽酸溴己新、多索茶堿注射液、二羥丙茶堿注射液最常見，其次是抗菌藥物包括頭孢菌素、青霉素類、大環(huán)內酯類、碳青霉烯類、甲硝唑等。另外，合并使用中成藥注射劑也比較常見，涉及藥品包括：熱毒寧注射液、蓮必治注射液、痰熱清注射液、注射用燈盞細辛、銀杏達莫注射液。

2.4 ADR發(fā)生時間

ADR發(fā)生時間最短3 min，最晚可在14 d后出現。用藥后1 ～ 24 h發(fā)生率最高，詳見表2。

表 2 ADR發(fā)生時間及給藥途徑分布Tab 2 Distribution of ADR occurrence time and route of administration

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現

134例莫西沙星引起的ADR涉及10個系統(tǒng)77種臨床表現。累及各系統(tǒng)中ADR合計例次最多的是神經系統(tǒng)，居前3位的臨床表現是煩躁、幻覺、失眠。134例ADR程度一般83例（61.94%），嚴重51例（38.06%）。嚴重ADR中，又以神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)損害比較突出。詳見表3（每一患者可能出現多個系統(tǒng)/器官的ADR）。

2.6 患者過敏史及ADR轉歸

134例ADR中，明確無藥物過敏史54例（40.30%）；有既往過敏史28例（20.89%），包括青霉素類過敏17例，頭孢菌素類過敏9例，磺胺類過敏6例，左氧氟沙星過敏2例，環(huán)丙沙星、莫西沙星、鏈霉素和普魯卡因過敏各1例，其中個別患者同時對幾類藥物過敏；還有52例（38.81%）病史中未提及過敏史。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現Tab 3 ADR-involved systems/organs and clinical manifestation induced by moxifloxacin

91例（67.91%）患者停藥經對癥治療后ADR癥狀消失，37例（27.61%）患者經停藥未予其他處理癥狀自行好轉，1例未停藥僅調慢靜脈滴注速度癥狀自行好轉；2例死亡（1例肝衰竭，1例癲癇大發(fā)作）；3例遺留后遺癥（1例TdP和心室顫動反復發(fā)作導致植物人狀態(tài)，1例遺留神經性耳鳴，1例遺留周圍神經病變）。

2.7 關聯性評價

根據國家藥品不良反應監(jiān)測中心所制定的標準，對134例ADR進行關聯性評價：肯定16例（11.94%），很可能103例（76.87%），可能15例（11.19%）。

3 討論

既往關于莫西沙星致ADR的研究結果并不完全一致，趙東玲等[3]對莫西沙星致3445例ADR相關信息進行統(tǒng)計分析的結果表明，莫西沙星致ADR與性別有關，男性患者發(fā)生率較高，臨床表現以變態(tài)反應、神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)損害多見。也有研究表明靜脈滴注莫西沙星致ADR沒有明顯性別差異[4]。另有一項對北京市2008 - 2013年莫西沙星致ADR 1824例的研究分析[5]表明，莫西沙星致ADR主要以皮膚及其附件損害、神經系統(tǒng)癥狀、胃腸系統(tǒng)癥狀為主。本研究由于缺乏用藥人群基數作為參考，尚不能明確莫西沙星致ADR與性別、年齡的相關性。莫西沙星致ADR臨床表現類型繁雜，但主要集中在神經系統(tǒng)損害、循環(huán)系統(tǒng)損害和皮膚及其附件損害，占ADR總例次的66.96%。神經系統(tǒng)損害臨床表現多種多樣，包括中樞神經損害（頭痛、頭暈、幻覺、失眠、精神障礙、癲癇發(fā)作等）和周圍神經損害（定向力障礙、視覺異常、肢體麻木、末梢灼熱、刺痛感等）；循環(huán)系統(tǒng)損害主要表現為胸悶、心悸、QT間期延長、TdP、靜脈炎；皮膚及其附件損害主要表現為瘙癢、皮疹、斑丘疹、剝脫性皮炎等。

3.1 神經系統(tǒng)嚴重損害

神經系統(tǒng)損害多數癥狀出現在用藥后1～3 d，臨床表現雖然大多數相對較輕，經停藥常自行好轉，但值得關注的是一些不可逆性器官功能損害。如1例49歲男性患者，在首次靜脈滴注莫西沙星5 min后出現耳鳴，調慢輸液速度后繼續(xù)用藥持續(xù)耳鳴于次日停藥，并予營養(yǎng)神經等對癥治療1個月，然而直至患者出院耳鳴仍未得到改善[6]。盡管說明書中提示莫西沙星引起耳鳴的發(fā)生率為0.1% ～ 1.0%，臨床上莫西沙星引起耳鳴的不良反應報道也比較少見，但醫(yī)務人員對耳鳴等神經系統(tǒng)損害癥狀仍需提高警惕，出現損害癥狀時即刻停藥，并避免再次輸注藥物，同時進行對癥治療，避免留下永久性損害。該患者用藥時間與耳鳴的出現有合理關系，結合其用藥史，認為耳鳴很可能與使用莫西沙星相關。另1例65歲女性患者使用莫西沙星4 d后出現雙下肢麻木刺痛，繼續(xù)用藥癥狀逐漸加重，診斷為痛性周圍神經病，經營養(yǎng)神經、止痛等治療1個月后仍遺留雙足輕微麻木感[7]?；颊咧車窠洸∽兣c莫西沙星使用存在明顯時間相關性，也有報道喹諾酮類藥物暴露可致周圍神經病[8]，考慮為莫西沙星所致痛性周圍神經病。

另外，莫西沙星致神經系統(tǒng)損害最為嚴重的是癲癇大發(fā)作。本研究所有入選病例中癲癇大發(fā)作共計4例，表現為抽搐、牙關緊閉、雙眼球向上凝視、雙上肢屈曲等癥狀，出現時間在用藥后2～11 d，其中3例經停藥并予積極抗癲癇治療后好轉，1例死亡。該患者為75歲女性患者，既往無癲癇病史和藥物過敏史，在靜脈滴注莫西沙星9 d +口服2 d后，突然出現癲癇大發(fā)作癥狀，即刻予抗癲癇治療，患者仍間斷抽搐，神志不清，于第二天搶救無效死亡[9]。雖然本例患者最終死亡是原患疾病和藥物引發(fā)癲癇共同作用的結果，但莫西沙星引起的癲癇使患者病情惡化，并最終導致死亡。4例癲癇大發(fā)作患者中，3例年齡≥75歲，這提示老年患者更容易發(fā)生癲癇。目前，認為莫西沙星致癲癇發(fā)生的機制可能為：莫西沙星化學結構中含有C6-F原子和C7-哌嗪基衍生物，前者增加了其脂溶性，使其易于通過血-腦屏障進入腦組織，后者與中樞抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）相似，能阻斷GABA與受體結合，使中樞神經系統(tǒng)興奮性增高從而表現出中樞神經癥狀。這是莫西沙星引發(fā)神經系統(tǒng)不良反應的結構基礎[2,10]。另有研究認為，莫西沙星能直接興奮腦內N-甲基D-天冬氨酸和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體引發(fā)神經系統(tǒng)癥狀[11]。同時，老年人肝腎功能均存在不同程度生理性減退，且血漿蛋白相對偏低，血漿蛋白與莫西沙星的結合能力下降，游離藥物濃度相對高，較易發(fā)生中樞神經系統(tǒng)癥狀。

3.2 過敏性休克

唐學文等[12]采用報告比值比數據挖掘方法對氟喹諾酮類上市后安全警戒信號挖掘與評價的研究表明，相比左氧氟沙星和環(huán)丙沙星，超敏反應相關信號以莫西沙星最為顯著，包括過敏性休克、速發(fā)型過敏反應等。本研究中莫西沙星致嚴重ADR例數最多的是過敏性休克。過敏性休克一旦發(fā)生，須立即停藥并采取讓患者臥位吸氧、肌肉注射腎上腺素、靜脈注射地塞米松、靜脈滴注10%葡糖糖酸鈣注射液等一系列抗休克治療措施維持生命體征平穩(wěn)。過敏性休克除1例發(fā)生在口服給藥后3 h、1例發(fā)生在靜脈滴注后1 h外，其余均發(fā)生在用藥30 min內，所有過敏性休克均因發(fā)現及時，予停藥和抗休克搶救無死亡事件發(fā)生。

19例嚴重過敏反應靜脈滴注10例，口服9例，提示嚴重過敏反應的發(fā)生與給藥途徑沒有明顯相關性，可能與患者體質有關。此外，19例嚴重過敏反應中，既往有明確藥物過敏史（青霉素類、頭孢菌素、磺胺類）的僅4例，合并其他疾病也是4例，合并用藥僅1例，這是否表明既往有藥物過敏史、合并疾病、合并用藥不是莫西沙星致嚴重過敏反應的危險因素尚需進一步研究。Neuman等[13]研究表明，使用喹諾酮類患者約2% ～3%可能發(fā)生即刻型或遲發(fā)型超敏反應，并提出T細胞參與了遲發(fā)型免疫反應的發(fā)生。

3.3 QT間期延長及TdP

既往研究表明，莫西沙星可引起QT間期的輕微延長，但尚不足以增大出現心臟不良事件的危險性。本研究中，莫西沙星引起6例患者QT間期延長，2例屬于嚴重ADR，其中，1例長期服用珍菊降壓片導致低鉀血癥（K+3.0 mmol·L-1），應用莫西沙星后導致QT間期延長進而誘發(fā)心衰，經停藥并補鉀、抗心衰治療后好轉[14]；1例應用莫西沙星后導致 QT間期延長繼而發(fā)生室性心律失常，經心臟電除顫等治療后恢復竇性心律[15]。QT間期延長誘發(fā)心律失常的臨床表現具有隱匿性，特別是在未及時行心電監(jiān)護的情況下，常不易被及時發(fā)現和識別，且易被原發(fā)病癥狀掩蓋，處理不及時可能會危及生命。有研究顯示，口服給藥與靜脈給藥在誘發(fā)QT間期延長的程度上沒有差別，且滴注速度與其血藥濃度之間并不呈線性關系，采用快速注射（≤1 h）時其QT間期延長無明顯變化[16]，但應用莫西沙星時仍應注意滴注速度，避免過快。

本研究中，莫西沙星引起3例TdP，其中1例80歲男性患者靜脈滴注莫西沙星合并使用氟康唑1d后頻發(fā)室早，3 d后發(fā)生TdP，經積極搶救心肺復蘇成功，但隨后TdP和心室顫動反復發(fā)作最終導致植物人狀態(tài)[17]，該患者既往無暈厥病史，TdP發(fā)生前有明確用藥史, 且繼續(xù)用藥過程中反復發(fā)生TdP，停藥后TdP終止，因而要考慮莫西沙星致TdP的可能性。莫西沙星引起QT延長和TdP的機制可能是阻斷心室肌細胞膜上HERG基因編碼的快速延遲整流鉀通道（IKr），該電流的抑制使心肌復極時間延長，動作電位時程（APD）延長，心電圖表現為QT間期延長，心率減慢；而APD延長，可引起Ca2+內流增加，誘發(fā)早期后除極（EAD），若EAD達到閾值，即可誘發(fā)觸發(fā)激動，觸發(fā)激動伴有復極時間延長時，可引發(fā)折返激動，從而導致TdP[18]。

3.4 提高莫西沙星臨床使用安全性

韓俊等[19]采用回顧性方法對378例使用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的住院患者進行ADR危險因素分析，多因素Logistic分析的研究表明，使用療程、合并慢性病和ALT水平異常是莫西沙星致不良反應的危險因素。如何避免不良反應相關危險因素，需要醫(yī)務人員共同努力。首先，嚴格把握適應證。盡管莫西沙星說明書中推薦適應證為成人敏感菌所致的呼吸道感染（急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎）、皮膚和軟組織感染、復雜性腹腔感染，但美國FDA早在2016年批準更新喹諾酮類抗菌藥物的說明書，我國食品藥品監(jiān)督管理總局也于2017年提出對全身用氟喹諾酮類藥品說明書進行修訂，明確指出急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作有自限性，應在無其他藥物治療時方可使用。在本次研究中，莫西沙星主要用于肺炎患者，而上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹瀉、不明原因腹痛等使用莫西沙星屬于超說明書用藥或無指征用藥。為減少耐藥菌的發(fā)生，保持莫西沙星和其他抗菌藥物的有效性，醫(yī)生在使用莫西沙星時需嚴格把握適應證。

其次，注意特殊人群用藥：避免用于高齡、肝腎功能不全、既往有喹諾酮類藥物過敏史者。雖然目前認為莫西沙星的藥動力學性質與患者年齡無關，無需調整對老年患者的用藥劑量，但眾多研究[3,20]顯示莫西沙星不良反應更容易發(fā)生于老年患者，故對于此類患者應盡量避免使用。本研究中，共有4例患者入院時明確肝功能減退，其中1例為男性84歲，入院當天使用莫西沙星后出現肝功能進一步損害，予停藥并保肝治療后恢復，入院第11天再次使用莫西沙星引起爆發(fā)性肝功能衰竭并死亡[21]。從時間上分析，該患者肝損害與莫西沙星的應用具有關聯性，再次用藥肝損害再現，且患者有嚴重的膽汁淤積，影響了藥物的排泄，加重了藥物性肝損害。還有4例既往有喹諾酮類過敏史，依然使用了莫西沙星。臨床研究[22-23]已證實，使用氟喹諾酮類與動脈瘤或主動脈夾層風險增加相關，故有主動脈或其他血管堵塞、動脈瘤病史及高血壓患者等高風險人群也應盡量避免使用莫西沙星。

再次，注意合并疾病尤其是電解質紊亂、中樞神經系統(tǒng)疾病及合并用藥的影響。根據莫西沙星說明書，未糾正的低鉀血癥患者應避免使用莫西沙星。本研究中，4例患者使用莫西沙星時合并低鉀血癥?！犊咕幬锱R床應用指導原則》指出，喹諾酮類抗菌藥物偶可引起抽搐、癲癇等嚴重中樞神經系統(tǒng)不良反應，在有中樞神經系統(tǒng)基礎疾病的患者中易發(fā)生，因此本類藥物不宜用于有癲癇或其他中樞神經系統(tǒng)基礎疾病的患者。而本研究中，有1例患者入院時已明確有癲癇病史半年，仍使用了莫西沙星[15]。此外，莫西沙星與Ⅰa或Ⅲ類（胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥物、其他可延長QT間期的藥物（如特非那定、西沙必利、紅霉素、氟西汀等三環(huán)類抗抑郁藥）聯用，通過對QT間期延長的協(xié)同作用，增加發(fā)生心血管系統(tǒng)不良反應（QT間期延長、TdP、心搏驟停）的風險，尤其是有潛在心功能不全的患者。

最后，要注意滴注速度，延長觀察時間。根據莫西沙星注射液說明書，莫西沙星注射液0.4 g（250 mL）滴注時間不少于90 min，但卻未說明最佳滴注時間。金梅[24]對210例靜脈輸注鹽酸莫西沙星注射液患者的臨床觀察表明，將輸液速度延長至120 ～ 150 min，控制輸液速度可以顯著降低鹽酸莫西沙星注射液的ADR發(fā)生率，提高用藥安全性。本研究中，1例47歲男性患者在第2日輸注莫西沙星過程中出現短暫癲癇樣發(fā)作，持續(xù)約20 s緩解，后調慢滴速，繼續(xù)輸注藥液，上述癥狀未再發(fā)生[25]。認為該患者出現的短暫癲癇樣發(fā)作癥狀與靜脈滴注速度密切相關。1例66歲女性患者在開始靜脈滴注莫西沙星不久擅自調快了輸液速度，輸注20 min時發(fā)生過敏性休克[26]。該例過敏性休克的發(fā)生與輸液速度過快可能有一定關聯性。莫西沙星致ADR最晚可發(fā)生在用藥后第14天，出現皮疹[27]。超過90%ADR發(fā)生在用藥后1周內。這提示醫(yī)務人員從用藥開始就應加強監(jiān)測，以便及時發(fā)現異常并采取針對性處理，同時也要注意一些遲發(fā)型的不良反應，一旦出現原發(fā)疾病不能解釋的不適癥狀，應立即考慮是否發(fā)生了ADR。

盡管莫西沙星在臨床抗感染療效顯著，但同時也可引起患者多系統(tǒng)不良反應的發(fā)生，增加臨床用藥風險。建議臨床醫(yī)務人員在使用本品時，結合患者具體情況進行綜合評估，嚴格把握適應證，尤其注意特殊人群用藥，同時在使用過程中，盡量避免與易引起QT間期延長的藥物同時使用，并加強療效觀察，提高莫西沙星臨床使用的安全性。