章 曄，何冰冰，王咪咪，王 敏（浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310005）

替加環(huán)素是第一個新型甘氨酰環(huán)素類廣譜抗菌藥物，由米諾環(huán)素C-9位引入叔丁基甘氨酰胺基修飾而來[1]，通過與核糖體30S亞單位結合，阻止氨酰化tRNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質合成，除銅綠假單胞菌外，對多重耐藥鮑曼不動桿菌、多重耐藥腸桿菌科細菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、非典型病原體、厭氧菌均具有抗菌作用，主要用于其他藥物治療無效的嚴重細菌感染[2]。2017年3月國家衛(wèi)生計生委辦公廳《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》[3]規(guī)定，醫(yī)療機構須對替加環(huán)素實施專檔管理，定期收集、匯總、分析使用情況。本研究通過回顧性調查，對替加環(huán)素使用合理性和有效性進行評價，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS） ，統(tǒng)計2018年1月- 12月全院使用注射用替加環(huán)素的所有住院病歷，共計101例。

1.2 研究方法

采用回顧性調查方法，制定替加環(huán)素用藥調查表。評價依據參照《替加環(huán)素臨床應用評價細則》[4]、注射用替加環(huán)素說明書以及相關疾病臨床指南等，通過電子病歷系統(tǒng)，查閱所選病歷，將調查內容記錄于調查表中。調查內容包括患者的基本信息、過敏史、臨床診斷、用藥情況、微生物結果、實驗室指標、影像學檢查、用藥原因、療效評估、停藥記錄、不良反應等，并對用藥合理性進行評價。

1.3 療效評價

療效判定按照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導原則》[5]分為痊愈、顯效、進步、無效四級。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查四項均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述四項中有一項未完全恢復正常；進步：用藥后病情有所好轉，但不夠明顯；無效：用藥72 h后病情無明顯進步或有加重者。痊愈與顯效兩組合計為有效，據此計算有效率。不良反應關聯性評價參照國家藥品不良反應監(jiān)測中心的不良反應因果判斷準則[6]。

2 結果

2.1 患者基本情況

本研究共調查住院病歷101例，其中男性患者74例（73.27%），女性患者27例（26.73%），平均年齡（79.48±11.91）歲，25 ～ 95歲?；颊叻植加?2個臨床科室，排名前5位的科室分別為重癥醫(yī)學科41例、呼吸內科23例、急診重癥監(jiān)護室9例、血液科8例和腦外重癥室5例。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥指征 101例住院患者中，85例（84.16%）為目標治療，16例（15.84%）為經驗治療。經驗治療均因初始治療藥物療效不佳而升級為替加環(huán)素。84例（83.17%）為肺部感染，排名首位，其次為血流感染和泌尿系感染。84例肺部感染中，醫(yī)院獲得性肺炎66例（78.57%），慢性阻塞性肺病急性加重16例（19.05%），社區(qū)獲得性肺炎2例（2.38%）。詳見表1。

表 1 101例住院患者替加環(huán)素的用藥原因Tab 1 Causes of tigecycline use in 101 inpatients

2.2.2 目標治療 85例住院患者為針對某種致病菌應用替加環(huán)素的目標治療，送檢標本包括痰液、血液、尿液、腹腔引流液、深靜脈導管、皮膚分泌物，目標病原菌以碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌為主，特別是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP），G+菌少見。替加環(huán)素目標治療病原菌分布見表2。

2.2.3 用藥方案 101例住院患者使用替加環(huán)素前均有抗菌藥物暴露史。單獨使用替加環(huán)素8例（7.92%），聯用1種抗菌藥物63例（62.38%），聯用2種抗菌藥物23例（22.77%），聯用3種抗菌藥物7例（6.93%）。用藥途徑均為靜脈滴注，溶媒品種選擇均為0.9%氯化鈉注射液，1例負荷劑量配置濃度超過說明書規(guī)定的1 mg·mL-1；90例（89.11%）首劑給予負荷劑量，均為100 mg；維持劑量為100 mg，q 12 h，34例（33.66%），50 mg，q 12 h，65例（64.36%），25 mg，q 12 h ，2例（1.98%）。用藥平均療程（13.08 ± 12.23）d。

針對檢出率首位的病原菌CRKP，共計56例，其中4例（7.14%）為單獨使用替加環(huán)素，52例（92.86%）聯合應用其他抗菌藥物。CRKP感染患者用藥方案見表3。

2.3 臨床療效

101例使用替加環(huán)素的住院患者中，臨床療效判定為痊愈1例，顯效27例，有效率27.72%；CRKP感染患者治療有效18例，占總有效病例64.29%，占CRKP感染病例32.14%；死亡24例，死亡率23.76%。痊愈患者為血流感染CRKP的目標治療，用藥后實現病原學的清除。27例有效病例均為長期住院患者肺部感染的目標治療，應用替加環(huán)素后患者體溫恢復正常，炎癥指標明顯下降，臨床癥狀好轉，但病原學檢出仍為陽性，考慮為定植菌，治療足療程后停藥。

表 2 85例住院患者目標治療的病原菌分布及替加環(huán)素敏感性Tab 2 Distribution of pathogenic bacteria and sensitivity to tigecycline in 85 hospitalized patients for targeted treatment

表3 56例CRKP感染患者替加環(huán)素用藥方案Tab 3 Tigecycline regimen in 56 patients with CRKP infection

2.4 不良反應

101例住院患者中，15例出現可能由替加環(huán)素導致的不良反應，不良反應發(fā)生率14.85%，其中7例為腹瀉，4例為肝酶升高，2例為血小板減少，1例為惡心嘔吐，1例為皮疹，其中2例肝酶升高患者采取減量措施，其余13例患者進行療效評估后考慮治療效果不佳，給予停藥處理，不良反應癥狀均好轉，停藥后患者病情未有明顯進展，此后未再使用。

2.5 管理指標

101例住院患者中，接受替加環(huán)素治療前微生物檢驗樣本送檢率為100%，均由特殊使用級抗菌藥物會診專家會診后使用，醫(yī)囑均由具有高級職稱的醫(yī)師開具，且均按要求實行專檔登記。其中病程記錄不完善共8例，表現為未記錄用藥或停藥原因，占7.92%。

2.6 合理性評價

根據研究方法參照的合理性判斷依據，對整例病歷進行綜合評價，合理78例（77.23%），不合理23例（22.77%）。101例住院患者使用替加環(huán)素的合理性評價見表4。

表 4 101例住院患者使用替加環(huán)素的合理性評價. 例（%）Tab 4 Rationality evaluation of tigecycline in 101 inpatients.case(%)

3 討論

3.1 用藥適應證

目前國內外批準的替加環(huán)素適應證為18歲以上由敏感菌株所致的復雜性腹腔內感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染以及社區(qū)獲得性細菌性肺炎，研究證實其尚可用于醫(yī)院獲得性肺炎、繼發(fā)性菌血癥和糖尿病足感染伴骨髓炎[7]。替加環(huán)素主要以原型經膽道排泄，不建議用于治療泌尿系感染[1]。近年來國內外陸續(xù)報道其臨床治療泌尿系感染的案例。袁勝芳等[8]報道了1例多重耐藥屎腸球菌導致的泌尿系感染患者，去甲萬古霉素應用后出現雙耳混合性聾，改為替加環(huán)素后成功治愈。Brust等[9]回顧性分析多重耐藥G-菌泌尿系感染患者的文獻資料，14例描述使用替加環(huán)素治療，其中11例獲得良好的臨床結果，但認為尚需進一步研究。Bader等[10]認為多重耐藥G-菌引起的泌尿系感染在缺乏有效和安全抗菌藥物的情況下，高劑量的替加環(huán)素（例如負荷劑量200 ～ 400 mg，維持劑量100 ～ 200 mg·d-1）可成為另一種選擇，但應與碳青霉烯類、多粘菌素或氨基糖苷類聯合使用。

廣泛耐藥腸桿菌科細菌主要為產碳青霉烯酶菌，最常見的是肺炎克雷伯菌。全國細菌耐藥監(jiān)測網顯示，2017年全國CRKP的檢出率平均為9.0%，較2014年上升2.6%，個別省份檢出率最高達26.9%。由于缺乏有效的治療藥物，病死率高，CRKP感染已成為院內死亡的獨立危險因素[11]。感染的高危因素包括：嚴重原發(fā)病、老年、近期使用廣譜抗菌藥物（特別是氟喹諾酮類和碳青霉烯類）、入住ICU、血液腫瘤等疾患、實質臟器或造血干細胞移植、外科大手術及留置導管和引流管等[12]。可選擇的抗菌藥物非常有限，僅替加環(huán)素及多黏菌素類的敏感率相對較高，但兩者單用的治療失敗率較高，應盡量避免單藥應用[12]。通常采用2種或3種藥物聯合治療，但臨床研究多為個案報道或小樣本對照研究，尚需更可靠的循證支持[13]。有報道的聯合治療方案包括以替加環(huán)素或多粘菌素為基礎，聯合碳青霉烯類、氨基糖苷類或磷霉素，或替加環(huán)素聯合多粘菌素、磷霉素聯合氨基糖苷類、頭孢他啶或頭孢吡肟聯合阿莫西林/克拉維酸、氨曲南聯合氨基糖苷類[12]。此外，頭孢他啶/阿維巴坦已在中國上市，對多重耐藥G-菌感染具有良好的療效和安全性，多中心研究結果顯示[14]，膿毒性休克、中性粒細胞減少癥、Charlson合并癥指數＞ 3分以及感染發(fā)病前72 h行機械通氣是CRKP菌血癥死亡的獨立預測因子，而使用頭孢他啶/阿維巴坦是生存的唯一獨立預測因子。

本研究調查101例住院患者中，4例用藥原因為泌尿系感染，其中2例尿分離病原菌為CRKP，1例尿培養(yǎng)為屎腸球菌（萬古霉素、利奈唑胺S），1例為經驗治療；4例患者中，1例顯效，為經驗治療患者，有效率25.00%；碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌導致的泌尿系感染，可選擇磷霉素聯合氨基糖苷類方案[15]；萬古霉素敏感屎腸球菌感染首選青霉素或氨芐西林（體外試驗敏感）、萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧，呋喃妥因和磷霉素用于泌尿系感染[16]；因此，本研究中替加環(huán)素用于泌尿系感染視為不合理。56例CRKP感染目標治療病例中，48例（85.71%）為老年患者；4例未聯合用藥，判定為不合理；聯合方案以替加環(huán)素聯合碳青霉烯類為主，尚有替加環(huán)素聯合β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑或氟喹諾酮的兩藥聯合以及替加環(huán)素聯合碳青霉烯類和阿莫西林/克拉維酸的三藥聯合；治療后有效率為32.14%。

3.2 用藥劑量

替加環(huán)素屬于時間依賴性抗菌藥物，有較長的抗生素后效應，藥代動力學（pharmacokinetic，PK）呈劑量-效應關系，體內藥物暴露隨劑量增加而線性增加，t1/2超過40 h[17]，推薦首劑負荷100 mg，維持量50 mg，q 12 h并根據肝功能情況調整劑量。AUC/MIC通常作為替加環(huán)素藥效動力學（pharmacodynamics，PD）的評價指標。臨床研究結果顯示，游離藥物AUC0-24h（fAUC0-24h）/MIC ＞ 0.9時，78%的患者可獲得良好的抗菌療效[17]。Ramirez等[18]開展一項國際多中心、雙盲、隨機對照Ⅱ期臨床試驗，比較了兩種更高劑量替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療醫(yī)院獲得性肺炎患者的安全性和有效性，發(fā)現替加環(huán)素100 mg，q 12 h組的臨床療效明顯高于75 mg， q 12 h組和亞胺培南/西司他丁1 g，q 8 h組，且未觀察到不良反應的增加。因此，替加環(huán)素劑量選擇需充分考慮患者的耐受性和PK/PD的達標率[17]，對于危重感染、考慮廣泛耐藥G-菌感染的患者，可給予維持劑量100 mg，q 12 h。

本研究調查101例住院患者中，11例未給予負荷劑量，視為不合理。維持劑量采用超說明書的患者共計34例，其中CRKP感染20例，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染2例，耐碳青霉烯類產酸克雷伯菌感染2例，耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌和耐碳青霉烯類大腸埃希菌感染各1例，重癥感染經驗治療8例，可考慮劑量加倍，因此均判斷為合理。

3.3 療效分析

本研究調查結果顯示替加環(huán)素抗感染治療有效率為27.72%。治療無效或療效不明顯的主要原因如下：①患者大多高齡，病情危重，合并多種基礎疾病或臟器功能衰竭，免疫功能受損，抗感染治療無法有效控制病情發(fā)展；②細菌耐藥性，本研究病原學檢出90%以上為耐碳青霉烯類G-菌，病死率高，治療難度大，可選擇的抗菌藥物少，用藥方案臨床數據有限，導致最終抗感染治療效果不佳；③療程不足，多數患者因病情嚴重而放棄治療，自動出院。

3.4 不良反應

近年來國內報道的替加環(huán)素不良反應包括藥疹、凝血功能障礙、血小板減少、肝功能異常、急性胰腺炎、頑固性低血糖、肌酐升高等[19]。說明書中提到最常見的不良反應為惡心、嘔吐，而腹瀉是由抗菌藥物引起的常見問題。本研究調查共發(fā)現15例可能由替加環(huán)素導致的不良反應，以胃腸道反應為主，尚有肝膽、皮膚、血液系統(tǒng)不良反應，提示使用替加環(huán)素期間應密切觀察患者的消化道癥狀、肝功能、血小板等指標的變化趨勢。

3.5 管理指標

替加環(huán)素為特殊使用級抗菌藥物，接受治療前微生物檢驗樣本送檢率應≥80%，及時請院內或院外特殊使用級抗菌藥物會診專家會診，處方須由高級職稱的醫(yī)生開具，并按規(guī)定進行專檔登記[4]，凡停用、更換、聯合使用抗菌藥物的必須在病程記錄里詳細說明。本研究結果顯示，標本送檢率、處方權限、會診制度、專檔管理均符合要求，但存在8例病程記錄不完善情況，主要是未分析用藥原因或記錄停藥原因。

綜上，我院替加環(huán)素的使用存在部分不合理現象，有待進一步優(yōu)化。我院老年患者居多，必須嚴格控制抗菌藥物的用藥指征、用法用量、用藥療程等，并完善相關檢查和記錄，同時積極開展藥物利用評價，加大醫(yī)院感染防控力度，特別是遏制耐碳青酶烯類G-菌株的傳播，以促進臨床合理用藥。