王東曉，賴輝莉，郭代紅，朱 曼，姚 翀（.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00853；.廣西醫(yī)科大學(xué)國家生物靶向診治國際聯(lián)合研究中心，廣西 南寧 5300）

血管內(nèi)皮抑制素作用于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體KDR/Flk-l，直接阻斷VEGF的作用，并通過改變血管生成調(diào)節(jié)因子的平衡關(guān)系，發(fā)揮抗血管生成作用[1-2]。重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）是我國自主研發(fā)的新型人工修飾的血管內(nèi)皮素抑制劑，在內(nèi)皮素母體N端添加了9個(gè)氨基酸序列，生物活性和穩(wěn)定性明顯提高，抗血管生成作用增強(qiáng)[3]。

重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）說明書提示該藥不良反應(yīng)輕微，最常見不良反應(yīng)為心臟不良反應(yīng)，其次為胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮膚不良反應(yīng)等。自2005年上市以來，其臨床應(yīng)用日益廣泛，但對其毒副作用的觀察主要集中在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）聯(lián)合化療的臨床研究中[4-6]，研究樣本量較小且具有一定的局限性，缺乏上市后真實(shí)世界的安全性評價(jià)研究。鑒于臨床上重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）多與化療方案聯(lián)合使用，本研究借助“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”（adverse drug events active surveillance and assessment system，ADE-ASAS）[7]，圍繞醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system, HIS）歷史庫數(shù)據(jù)，開展住院患者使用聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）化療的相關(guān)血液系統(tǒng)、心臟、肝臟、腎臟、皮膚變態(tài)反應(yīng)等不良事件的自動監(jiān)測研究，旨為臨床合理安全用藥提供風(fēng)險(xiǎn)防范參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

利用解放軍總醫(yī)院自主研發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)” （ADE-ASAS），回顧性自動監(jiān)測我院2006年1月1日 - 2017年12月31日使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（商品名稱：恩度，山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支）的住院患者。

1.2 系統(tǒng)事件配置器的參數(shù)設(shè)置

基于ADE-ASAS，選定“白細(xì)胞”、“血小板”、“肝功能”、“腎功能”4個(gè)基于觸發(fā)器原理模塊和“心律失?！?、“皮膚變態(tài)反應(yīng)”2個(gè)基于文本分類技術(shù)模塊。依據(jù)重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）說明書、臨床用藥特點(diǎn)、國家ADR監(jiān)測中心的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》等分別對6個(gè)模塊進(jìn)行參數(shù)設(shè)置。

1.2.1 病例篩選標(biāo)準(zhǔn) 6個(gè)模塊配置器納入研究病例為選定時(shí)間段內(nèi)、使用重組人內(nèi)皮抑制素注射液、且不包括下列排除范圍的住院患者。

基于觸發(fā)器原理模塊：①肝功能模塊：排除“肝功能不全、肝功能衰竭”診斷及基值異常（ALT ＞40 U·L-1，AST ＞ 40 U·L-1，TB ＞ 21 μmol·L-1，DB ＞ 8 μmol·L-1）病例；②腎功能模塊：排除“腎功能不全、腎功能衰竭”診斷及基值異常（血肌酐值：男性 ＞ 133 μmol·L-1或＜ 44 μmol·L-1，女性 ＞ 108 μmol·L-1或＜ 70 μmol·L-1）病例；③檢驗(yàn)指標(biāo)缺失。

基于文本分類技術(shù)模塊：排除“銀屑病、過敏性紫癜、紅斑狼瘡、天皰瘡”等混雜診斷病例。

1.2.2 報(bào)警規(guī)則 基于觸發(fā)器原理模塊：用藥后血液系統(tǒng)：血小板（PLT）＜100×109·L-1，基值異常病例血小板降幅≥ 25%；白細(xì)胞（WBC）＜ 4.0×109·L-1或中性粒細(xì)胞（NEUT）＜ 2.0×109·L-1，基值異常病例白細(xì)胞降幅≥ 25%。肝功能：連續(xù)2次ALT＞40U·L-1（1×ULN）或/和總膽紅素（TB）＞ 21 μmol·L-1（1×ULN）；或單次ALT ＞ 80 U·L-1（2×ULN）或/和TB ＞ 42 μmol·L-1（2×ULN）。腎功能：血肌酐較基值增加≥ 26.5 μmol·L-1或增幅≥ 50%。

基于文本分類技術(shù)模塊：系統(tǒng)依據(jù)已建立的文本特征詞集，采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)文本分類方法，對病例中有關(guān)心律失常、皮膚變態(tài)反應(yīng)的相關(guān)詞語進(jìn)行判斷報(bào)警。心律失常設(shè)定的關(guān)鍵字詞包括“心動過速、室性早搏、房撲、房顫、心律不齊、心律失常、心悸、ST-T改變、心慌、心肌缺血、房性早搏、阻滯、不正常T、胸悶”。皮膚變態(tài)反應(yīng)設(shè)定的關(guān)鍵字詞包括“皮疹、瘙癢、丘疹、紅疹、紅斑、藥疹、斑丘疹、蕁麻疹、斑疹、風(fēng)團(tuán)、皮炎、癢、潮紅、過敏、過敏反應(yīng)、水皰、膿點(diǎn)、皮膚科”。

1.3 數(shù)據(jù)分析

由2名藥師分別對各監(jiān)測模塊報(bào)警的疑似陽性病例進(jìn)行人工評價(jià)，參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》[8]五項(xiàng)判定標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果為”可能” 、“很可能”、“肯定”的病例確定為陽性病例。利用各模塊監(jiān)測結(jié)果分析病例篩查情況、用藥情況、陽性報(bào)警率、相關(guān)ADR發(fā)生率（ADR發(fā)生率=各監(jiān)測模塊陽性病例數(shù)/各監(jiān)測模塊納入研究病例數(shù)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共有3706例患者、4371例次病例納入監(jiān)測范圍，所有患者均聯(lián)合使用重組人血管內(nèi)皮抑制素和化療方案，重組人血管內(nèi)皮抑制素的平均用藥時(shí)長為（5.46±4.51）d。4371例次患者中男性2961例次，女性1410例次，男女比例為2.1 : 1。年齡最大96歲，最小8歲，平均（48.45±19.59）歲，其中60歲及以上患者1578例次（36.10%）；50 ～ 59的患者914例次（20.91%）；10 ～ 19歲的患者433例次（9.91%）；0 ～ 9歲的用藥人群僅12例次（0.27%）。男女患者在各年齡段的構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 科室用藥分布

應(yīng)用該藥的4371例次住院患者中，用藥例次排名前三位的科室分別是骨科40.75%（1781例次）、腫瘤內(nèi)科34.45%（1506例次）、介入放射科13.64%（596例次），詳見表1。

表1 科室用藥分布情況Tab 1 Distribution of endostar application in different clinical departments

2.3 監(jiān)測與評價(jià)結(jié)果

系統(tǒng)共主動監(jiān)測住院病例4371例次，各模塊平均用時(shí)43.60 min。重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療的住院患者中，可見血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少、血小板減少）、肝功能異常、腎功能異常、皮膚變態(tài)反應(yīng)，未見心臟相關(guān)不良反應(yīng)。經(jīng)藥師人工評價(jià)后，結(jié)果詳見表2。

表2 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療相關(guān)ADR的評價(jià)結(jié)果Tab 2 Evaluation results of ADR associated with endostar and chemotherapy

2.4 聯(lián)用的化療藥物

本研究的4371例次住院患者中，應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療的腫瘤類型達(dá)20余種，詳見表3。其中排名前3位的是肺癌1245例次（28.48%）、骨肉瘤1123例次（25.69%）、肝癌596例次（13.64%）。重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合使用的化療藥物主要包括鉑類（卡鉑、順鉑、奧沙利鉑等）、烷化劑（異環(huán)磷酰胺）、抗代謝藥（甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、達(dá)卡巴嗪）、干擾有絲分裂藥（紫杉醇、多西他賽、長春新堿等）、干擾核酸轉(zhuǎn)錄藥（多柔比星、吡柔比星）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（伊立替康、羥喜樹堿、依托泊苷）等。

表3 4371例次住院患者的腫瘤類型及聯(lián)合使用的化療藥物Tab 3 Tumor type and chemotherapeutics in 4371 patients using endostar and chemotherapy

3. 討論

3.1 臨床用藥分析

重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）于2005年9月經(jīng)SFDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為聯(lián)合NP（長春瑞濱+順鉑）化療方案治療初治或復(fù)發(fā)的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。2006年《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國版）》推薦重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）與化療聯(lián)合作為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移NSCLC的一線治療方案[9]。同時(shí)，研究也證實(shí)，重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合順鉑可顯著降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖率，并且適用于一切需要血液供應(yīng)才能生長的實(shí)體瘤（如骨肉瘤、胃癌、肝癌、腸癌等）[9-12]。本研究監(jiān)測的4371例次用藥均為聯(lián)合使用重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）的化療方案。其中60歲以上患者占57.01%，0 ～ 18歲患者占10.18%，提示該藥的用藥人群以中老年為主，這與腫瘤的高發(fā)年齡相符。從該藥用藥病區(qū)及腫瘤類型分布看，骨科居首位，其次為腫瘤內(nèi)科、介入放射科、呼吸科；使用該藥治療的腫瘤類型達(dá)20余種，主要為肺癌（1245例次）、骨肉瘤（1123例次）、肝癌（596例次）、胃癌（416例次），提示在真實(shí)世界中，該藥作為化療常用的聯(lián)合治療藥物，不僅限于說明書提及的NSCLC治療，已廣泛應(yīng)用于骨肉瘤、肝癌、胃癌等其他各種實(shí)體腫瘤的治療中。

3.2 安全性監(jiān)測

重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）說明書中基于Ⅰ-Ⅲ期臨床研究、470例晚期NSCLC患者的ADR，涉及心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮膚過敏反應(yīng)，其中肝損傷偶見，全身斑丘疹伴瘙癢等皮膚過敏反應(yīng)少見，未提及骨髓抑制、腎功能損傷。多項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示[13-16]，該藥聯(lián)合化療的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制（白細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板減少）、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷和心臟毒性。本研究借助ADEASAS，對真實(shí)世界中重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療的相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行自動監(jiān)測研究。結(jié)果表明，4371例次重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療的住院患者中，白細(xì)胞減少、血小板減少為十分常見，肝腎功能異常為常見，皮膚變態(tài)反應(yīng)為少見，未見心臟毒性反應(yīng)。本研究完成各模塊自動監(jiān)測評估工作僅平均用時(shí)43.60 min，系統(tǒng)的陽性報(bào)警率除皮膚變態(tài)反應(yīng)外均在85%以上，與以往圍繞腫瘤患者化療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測的趨勢一致[17-19]。進(jìn)一步對聯(lián)用化療藥物分析發(fā)現(xiàn)，4371例次用藥中，該藥主要與鉑類（卡鉑、順鉑、奧沙利鉑等）、烷化劑（異環(huán)磷酰胺）、抗代謝藥（甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、達(dá)卡巴嗪）、干擾有絲分裂藥（紫杉醇、多西他賽、長春新堿等）、干擾核酸轉(zhuǎn)錄藥（多柔比星、吡柔比星）等聯(lián)合使用，骨髓抑制、肝腎功能損傷、過敏反應(yīng)等為上述化療藥物的常見ADR，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療的不良反應(yīng)主要與聯(lián)用的化療藥物相關(guān)。

系統(tǒng)評價(jià)研究[13,15-16]表明，與傳統(tǒng)含鉑類化療方案、單純TACE組相比，聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）在提升有效率和臨床受益率同時(shí)，未加重肝腎功能損傷、骨髓抑制，且可降低11%的白細(xì)胞減少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.01）。本研究考慮到腫瘤患者的特殊性，為真實(shí)、全面展現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，在血小板、白細(xì)胞監(jiān)測模塊中未排除“基值異?！辈±Y(jié)果表明系統(tǒng)報(bào)警并經(jīng)人工關(guān)聯(lián)性評價(jià)的血小板減少、白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為18.20%、55.43%，略低于文獻(xiàn)報(bào)道[血小板減少（21.41%）[13]、白細(xì)胞減少（60.35%[13]、71.57%[15]）]。排除混雜診斷及基值異常病例后，系統(tǒng)報(bào)警并經(jīng)人工關(guān)聯(lián)性評價(jià)的肝、腎功能損傷的發(fā)生率分別為9.76%、2.55%，與Meta分析結(jié)果[15]（肝功能損傷12.35%、腎功能損傷2.61%）基本相符。此外，Thomas等[20]Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn) 2例輕度皮疹，而已報(bào)道的Meta分析未過多關(guān)注重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療的皮膚過敏反應(yīng)，本研究采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)文本分類方法，最終經(jīng)人工評價(jià)確認(rèn)的皮膚變態(tài)反應(yīng)的陽性病例共18例次（0.68%），主要表現(xiàn)為斑丘疹伴瘙癢，與該藥說明書中的表述相符。上述研究結(jié)果提示在臨床實(shí)際應(yīng)用中，重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療已被廣泛采納且未加重化療相關(guān)骨髓抑制、肝腎功能損傷等風(fēng)險(xiǎn)。

心臟不良反應(yīng)是重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）說明書提及的主要常見不良反應(yīng)（1% ＜發(fā)生率 ＜10%），多輕微并可逆，建議在用藥過程中定期監(jiān)測心電圖。劉文靜等[13]的系統(tǒng)評價(jià)研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療的心臟毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等，多為輕度，單純化療組的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)是該藥聯(lián)合化療組的2.15倍，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究基于HIS病歷系統(tǒng)，采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)文本分類方法，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)心臟毒性反應(yīng)，推測可能與該藥聯(lián)合化療的心臟不良反應(yīng)輕微、病歷記錄不完善、醫(yī)護(hù)人員關(guān)注不足相關(guān)，提示在該藥聯(lián)合化療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測心電圖，加強(qiáng)對患者特別是合并心臟疾病患者心臟毒性反應(yīng)的警惕和關(guān)注，并及時(shí)記錄。

綜上所述，本研究首次采用真實(shí)世界研究方法[21-22]，借助ADE-ASAS高效、準(zhǔn)確監(jiān)測我院相關(guān)住院患者資料，較全面的評價(jià)了上市后重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療的相關(guān)不良反應(yīng)，結(jié)果顯示該藥聯(lián)合化療已廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體瘤的臨床治療中，多見骨髓抑制、肝腎功能損傷等化療相關(guān)ADR，且該藥未加重化療相關(guān)毒副作用，安全性相對較好。鑒于本研究僅基于我院重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）相關(guān)用藥數(shù)據(jù)，未進(jìn)一步對不同病種、具體給藥方案等進(jìn)行分層分析，研究結(jié)果仍有待多中心、更高質(zhì)量、更大樣本的真實(shí)世界研究進(jìn)一步驗(yàn)證。