丁利敏，王 飛，樸蓮淑，張 孟，劉 城，李芊蔚，徐德魁，于慶功

近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人們生活水平及生活方式改變，傳染性肝病發(fā)病率逐漸減少，而非傳染性肝病所引起的肝功能異常呈逐年上升趨勢(shì)。肝功能異常是指肝臟受到某些致病因素的損害，引起肝臟的功能代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生了異常。肝臟功能異常病因復(fù)雜，臨床特點(diǎn)也不盡相同。尋找肝功能異常病因是治療疾病的關(guān)鍵。因此，為明確肝功能異常病因，及時(shí)給予病因和對(duì)癥治療及預(yù)防，避免晚期肝病的發(fā)生，非常重要。我們回顧性分析了202例肝功能異?；颊叩牟∫蚯闆r，以為臨床上尋求病因診斷提供一定的幫助，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年6月～2018年6月我院消化內(nèi)科收治的肝功能異常患者202例，男性101例，女性101例；年齡為18～89歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）至少高出正常上限值2倍以上，部分伴有天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）等升高，符合肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)：非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)和酒精性肝病學(xué)組NAFLD診療指南（2010年修正版）的標(biāo)準(zhǔn)[1]；藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]；自身免疫性肝?。╝utoimmune liver diseases，AILD）診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《AILD診斷與治療》[3]；④病毒性肝炎診斷依據(jù)病毒性肝炎防治方案[4]。根據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織新年齡階段標(biāo)準(zhǔn)劃分：18～44歲為青年組，共83例；45～59歲為中年組，共67例；60～89為老年組，共52例。臨床表現(xiàn)多為乏力、納差或（和）惡心、厭油膩等。

1.2 方法 （1）詢問病史，主要包括肝炎病史、服藥史、既往史、飲酒史、遺傳病史；（2）常規(guī)檢測(cè)肝功能及HAV、HBV、HCV和HEV等肝炎病毒標(biāo)志物、自身免疫相關(guān)抗體、血糖、血脂等、彩色超聲及腹部CT檢查、磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）和（或者）逆行性胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP），以及部分患者在B超引導(dǎo)下肝穿刺病理學(xué)檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病因分布 在本組202例患者中，脂肪性肝病62例（30.7%），包括NAFLD 50例和酒精性肝病（alcoholic liver diseases，ALD）12 例 ；DILI 56 例（27.7%）；嗜肝病毒感染18例（8.9%）；腫瘤9例（4.5%）；AILD 18例（8.9%）；肝硬化 11例（5.5%）；膽道系統(tǒng)感染11例（5.5%）；非嗜肝病毒感染1例（0.5%）；中毒1例（0.5%）；營養(yǎng)不良2例（1.0%）；病因不明13例（6.4%，圖1）。

圖1 202例肝損傷患者病因分布構(gòu)成比（%）

2.2 不同年齡組病因比較 青年組主要以脂肪性肝病、DILI和嗜肝病毒感染為主，中年組主要以DILI、脂肪性肝病和AILD為主，老年組主要以DILI、AILD和腫瘤為主（表1、圖2）。

表1 不同年齡組病因構(gòu)成（%）

圖2 不同年齡組病因構(gòu)成（%）

2.3 不同性別病因分布 男性主要以脂肪性肝病、DILI和嗜肝病毒感染為主，女性主要以DILI、脂肪性肝病和AILD為主（表2、圖3）。

圖3 不同性別病因構(gòu)成（%）

表2 不同性別病因構(gòu)成（%）

2.4 肝組織病理學(xué)變化情況 見圖4～7。

圖4 NAFLD患者肝組織學(xué)表現(xiàn) 可見廣泛性的細(xì)胞水腫，局部灶性脂肪變（箭頭示），胞漿內(nèi)出現(xiàn)大小不等的混合性泡性脂滴顆粒（HE，100×）

圖5 低分化肝細(xì)胞癌患者肝組織學(xué)表現(xiàn) 癌細(xì)胞與正常肝細(xì)胞相比異型性明顯，大小、形態(tài)不一致，內(nèi)部結(jié)構(gòu)異常，排列紊亂（箭頭示，HE，200×）

圖6 DILI患者肝組織學(xué)表現(xiàn) 鏡下見13個(gè)匯管區(qū)，部分肝細(xì)胞水腫，局灶性肝細(xì)胞輕度淤膽，少量炎性細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤（箭頭示，HE，200×）

圖7 AILD患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 鏡下可見13個(gè)匯管區(qū)，灶性肝細(xì)胞輕度淤膽，匯管區(qū)和部分組織內(nèi)纖維化，灶性炎性細(xì)胞浸潤，以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞為主（箭頭示，HE，100×）

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變、運(yùn)動(dòng)的減少，全球越來越多的青年人出現(xiàn)過度肥胖、高血脂、高血糖等代謝綜合征的表現(xiàn)[5-8]。脂肪性肝病的疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），已成為當(dāng)前全球面臨的巨大且不斷增長的疾病負(fù)擔(dān)之一[9-11]。美國成人脂肪性肝病發(fā)病率高達(dá)30%左右，除可以導(dǎo)致肝臟功能殘疾、死亡之外，還與動(dòng)脈硬化性心腦腎血管疾病密切相關(guān)[12-14]。目前，臨床上對(duì)于NAFLD的治療僅限于改變生活方式、適量運(yùn)動(dòng)、降脂藥物等對(duì)癥治療[15，16]，對(duì)于輕度NAFLD尚有一定的緩解作用，而對(duì)于某些重度肥胖癥患者，生活方式干預(yù)的效果并不理想。有學(xué)者提出胃旁路術(shù)和垂直袖狀胃切除術(shù)通過減少饑餓感、增加飽腹感、改變飲食嗜好以及增加進(jìn)食相關(guān)的能量消耗來減肥，可調(diào)節(jié)的胃束帶可能通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)作用減少饑餓感而起效[17，18]。但對(duì)于遠(yuǎn)期并發(fā)癥以及對(duì)NAFLD治療效果目前還有待于進(jìn)一步研究。有學(xué)者研究還指出體力運(yùn)動(dòng)或鍛煉可以使人類和大鼠腸道菌群發(fā)生變化，如增加菌群多樣性（不同的屬和現(xiàn)有的細(xì)菌種類）、增加對(duì)人體免疫和代謝有益的細(xì)菌（如乳酸菌）等，菌群多樣性與改善胰島素抵抗和增加飽腹感有關(guān)。當(dāng)然，炎癥性壞死、肝纖維化等均可以得到明顯的好轉(zhuǎn)[19，20]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制訂了2001年版和2003年版《非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》和《酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》，以及此后給予修改的2006年版和2010年版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》和《酒精性肝病診療指南》。為了加大人們關(guān)注力度，2012年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)先后在全國成立了80余家脂肪肝診治中心，并制訂了《脂肪性肝病診療規(guī)范的專家建議》，竭力呼吁人們禁忌過量酗酒、吸煙、改變作息不規(guī)律等導(dǎo)致人體脂代謝異常的不良行為。

中年人和老年人隨著年齡的增加，合并多種慢性疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等，需要長期、聯(lián)合口服多種藥物，加之年齡增長身體代償功能逐漸減弱，較易發(fā)生DILI[21]。尤其是當(dāng)今經(jīng)濟(jì)生活快速發(fā)展，人們物質(zhì)生活條件的改善，老年人和中年人的自我保健意識(shí)的提高，濫用中藥偏方、保健品及不明藥物成分的民間偏方以預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，因此導(dǎo)致DILI的發(fā)生越來越多。臨床工作中宣傳規(guī)范、合理的用藥力度，開展中老年人健康意識(shí)保護(hù)，禁止購買不明中藥成分的保健品，同時(shí)藥物的使用必須在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。除此之外，本研究發(fā)現(xiàn)構(gòu)成男女肝功能異常致病因素亦有所不同，男性主要為脂肪性肝病、DILI、嗜肝病毒感染等。女性主要致病因素為DILI、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等。這與有關(guān)研究結(jié)果相一致,藥物性肝損傷中女性偏多[22]，可能與女性的生理結(jié)構(gòu)相關(guān)。目前，由于生活環(huán)境的改變，食品及空氣的質(zhì)量的下降，婦科疾病很是普遍，許多女性均會(huì)選擇中藥調(diào)理及激素治療以緩解癥狀。女性可能應(yīng)用減肥藥。因此，很多女性口服一些不明藥物成分的減肥藥導(dǎo)致肝臟功能的受損。還有DILI女性偏多可能與女性的個(gè)體差異也有關(guān)。女性工作壓力大，長期熬夜加班、睡眠不足，抵抗力下降而導(dǎo)致肝細(xì)胞功能的損害。當(dāng)今社會(huì)城市環(huán)境污染嚴(yán)重，工業(yè)廢氣、汽車尾氣等，女性相對(duì)于男性免疫力較低，吸入不良空氣更容易導(dǎo)致肝臟功能異常。有學(xué)者提出超過1000種中藥可導(dǎo)致肝損傷，國內(nèi)中藥占很大的比例。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，造成患者死亡的病因中，DILI已經(jīng)排在了第五位。關(guān)于DILI的發(fā)病機(jī)制及病因不斷受到人們的重視，DILI的致病特點(diǎn)是在一段時(shí)間內(nèi)停藥，肝損害患者肝功能逐漸恢復(fù)，但有些患者肝功能損傷較嚴(yán)重，停藥后肝臟功能仍在繼續(xù)惡化，最終導(dǎo)致肝功能衰竭而死亡。