曹 策，郁義星，王貝貝，趙衛(wèi)峰

2017年，世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構發(fā)布報告指出，每年全球新患原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC） 人數約為 85.4 萬，因PLC死亡者高達81.0萬，位于全球惡性腫瘤發(fā)病率的前5位和腫瘤相關死因的第2位。PLC的主要病理學類型是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1-3]。甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）作為經典的常用診斷指標，對于HCC的早期診斷并不理想，慢性肝炎、肝硬化、妊娠期婦女血清 AFP也會升高[4-6]。維生素K誘導蛋白缺乏或拮抗劑-II（protein induced by vitamin K absence or antagonist-II，PIVKA-Ⅱ）也被稱為脫-γ-羧基凝血酶原（des-γ-carboxy-prothrombin，DCP）在 HCC 患者血清特異度高，越來越受到關注[7]。釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）是一種新型的肝膽特異性MRI增強對比劑，由于其獨特的藥代動力學特點，能夠特異性地被肝細胞攝取吸收，并被分泌到膽道系統(tǒng)中[8，9]。Gd-EOB-DTPA增強 MRI檢查顯示 HCC在動脈期（主要為動脈晚期）病灶呈不均勻明顯強化，偶可見均勻明顯強化，在門靜脈期或實質平衡期強化明顯減弱或降低，在肝膽特異期呈現低信號[10，11]，這種影像學上呈現“快進快出”和肝膽特異期的低信號特點可以用來診斷HCC。本文檢測了肝臟疾病患者血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平，并行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查，聯(lián)合診斷HCC患者，以期客觀地評價它們的臨床診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年12月～2017年9月蘇州大學附屬第一醫(yī)院收治的肝臟疾病患者82例，其中HCC患者56例，男44例，女12例；平均年齡為（59.3±10.1）歲。伴有慢性乙型肝炎者40例和酒精性肝硬化16例。非HCC患者26例（包括乙型肝炎肝硬化9例和酒精性肝硬化4例，肝囊腫13例），男19例，女7例；平均年齡為（54.5±11.0）歲。

1.2 檢測指標 采用羅氏Cobas?e 601型全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測血清AFP；采用LUMIPULSE G1200全自動免疫分析儀和酶化學發(fā)光法檢測血清PIVKA-Ⅱ。

1.3 MRI檢查 使用美國GE公司生產的Signa HDxt 3.0 T磁共振儀，被檢者空腹6 h以上。檢查前，簽署造影劑注射知情同意書，并按磁共振檢查的相關安全操作規(guī)范進行檢查。先采用陣列空間敏感編碼技術（array spatial sensitivity encoding technique，ASSET）校正掃描，然后行上腹部軸位屏氣3D FSPGR T1加權成像。在增強掃描時，給予釓塞酸鈉（Gd-EOB-DTPA，普美顯，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，德國柏林）0.025 mmol·kg-1經肘前靜脈用高壓注射器推注，速度為1.0 ml/s。隨后，立即注射同等量的生理鹽水進行沖洗。先行上腹部軸位肝臟容積加速采集（liver acquisition volume acceleration，LAVA，TR/TE=2.8/1.2～1.3，激勵角為 15°，頻寬為83.33，FOV 為 38～42 cm，脂肪抑制，矩陣 320×224，ASSET 3.00 PH，一次采集，屏氣時間為 12～16 s，3.6 mm層厚。采用零充填插值算法 ZIP 512×512）重建，注射20 min后再次使用相同方法進行掃描。影像學上呈現“快進快出”和肝膽特異期的低信號特點提示為HCC，不符合該診斷標準者，則定義為非 HCC[10，11]。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用IBM SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗計量資料是否符合正態(tài)分布，對偏態(tài)分布的計量資料以[M（Q1，Q3）]表示，采用 Wilcoxon 秩和檢驗比較不同組間AFP和PIVKA-Ⅱ水平。采用x2檢驗比較Gd-EOB-DTPA增強MRI在不同組間的診斷效率，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）下面積（area under curve，AUC）分別對各標記物及聯(lián)合檢測診斷的靈敏度、特異度和正確率進行評估。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HCC組和非HCC組血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平比較 HCC組血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平顯著高于非HCC組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平[M（Q1，Q3）]比較

2.2 MRI診斷情況 見表2。在MRI上，HCC在動脈期（主要為動脈晚期）病灶呈明顯強化，門靜脈期病灶掃描強化明顯減弱或降低，肝膽特異期呈現低信號，T2相呈高信號（圖1）。

圖1 HCC患者腹部MRI表現 在S7段有一個直徑約為1 cm的病灶，在T1相，動脈期呈現明顯高信號，門靜脈期信號開始減弱，到延遲期呈明顯低信號，而T2相呈高信號

表2 兩組Gd-EOB-DTPA檢查診斷HCC情況比較

2.3 各指標診斷HCC的效能分析 以非HCC組為對照組，繪制血清AFP、PIVKA-Ⅱ和Gd-EOB-DTPA檢查診斷的ROC曲線。結果顯示，Gd-EOB-DTPA檢查診斷的效能最高（圖2，表3）。

圖2 血清AFP和PIVKA-Ⅱ與Gd-EOB-DTPA增強MRI診斷HCC的ROC曲線

表3 各指標診斷效能（%）比較

2.4 血清學指標聯(lián)合MRI診斷HCC的效能分析 只要有一個試驗為陽性即診斷HCC（聯(lián)合試驗Ⅰ），而全部試驗為陰性判定為非HCC，而把任一個陰性結果為非HCC，只有全部試驗陽性才診斷HCC（聯(lián)合試驗Ⅱ），結果見表4。

表4 不同組合試驗診斷效能（%）比較

3 討論

PIVKA-Ⅱ與正常的凝血酶原比，其γ-羧基谷氨酸結構中1個或多個谷氨酸殘基不能完全羧化為γ-羧基谷氨酸，導致其失去正常的凝血功能[7，12，13]。PIVKA-Ⅱ在HCC患者血清升高，其診斷的特異度較高，被認為是一種特異性較強的HCC診斷標志物[14，15]。通過本研究發(fā)現，HCC 組血清 AFP和PIVKA-Ⅱ水平分別為 34.5（4.5，594.9）ng/ml和63.5（25.0，2082.0）Mau/ml，顯著高于非 HCC 組【分別為 3.4（2.2，11.6）ng/ml和23.0（18.8，28.0） Mau/ml，P＜0.01】。近年來，一些研究證實了血清AFP聯(lián)合PIVKA-Ⅱ檢測可以提高HCC患者早期診斷的靈敏度和特異度[16，17]。

MRI對軟組織的分辨率較高，具有組織學特性確定能力，結合動態(tài)增強掃描能夠對病灶區(qū)域的血供特征進行動態(tài)地反映，在一些可能混淆的小囊腫與小肝癌方面更具有診斷價值[18]。Gd-EOB-DTPA作為一種新型的MRI增強對比劑，具有非特異性細外對比劑和肝膽特異性對比劑的特點[8，19]。肝硬化結節(jié)具有正常的肝細胞結構，而HCC組織中的肝細胞已惡變，不能攝取Gd-EOB-DTPA或攝取的量較低，因而表現為無信號或低信號。通過分析這種影像學的特征以確定HCC的組織病理學診斷是可行性的[20]。由于Gd-EOB-DTPA增強的MRI具有高分辨率，所以可以用來對早期HCC進行檢測和診斷，尤其是它可以在肝膽特異期靈敏地顯示HCC的特征。在本研究中，Gd-EOB-DTPA增強MRI診斷的靈敏度、特異度和準確率分別為92.9%、88.5%和91.5%，顯著高于AFP診斷的 64.3%、84.6%和67.4%，因而認為Gd-EOB-DTPA增強MRI相對于血清AFP檢測，診斷HCC的價值更高。

在實際臨床工作中，單純依靠血清腫瘤標志物的檢測診斷HCC往往具有一定的局限性，聯(lián)合檢測成為提高診斷效率的一種重要方法。在本研究中，我們通過聯(lián)合試驗I和聯(lián)合試驗II可分別將靈敏度和特異度提高到98.2%和100.0%，三者聯(lián)合檢測可明顯提高診斷效率。