不同溫度非離子型造影劑對(duì)冠脈介入術(shù)中不良反應(yīng)及術(shù)后腎功能和凝血功能的影響

隨著冠脈介入水平不斷提升和技術(shù)推廣，近幾年該手術(shù)在國內(nèi)大范圍開展，隨著手術(shù)量的增加，造影劑的術(shù)中不良反應(yīng)及術(shù)后靶器官損害也相應(yīng)增多。造影劑副作用與其滲透壓和粘滯度有關(guān)，而溫度與造影劑粘滯度成反比，對(duì)造影劑加溫可降低其粘滯度。本研究通過控制造影劑溫度觀察不同溫度非離子型造影劑對(duì)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中不良反應(yīng)及術(shù)后腎功能和凝血功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選取我院2017年9月～2019年1月冠脈介入患者270例，研究方案通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，患者入選時(shí)均簽署知情同意書，患者術(shù)前常規(guī)服用阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d及他汀類藥物。入選標(biāo)準(zhǔn)：18歲以上，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)含碘化合物過敏、懷孕、哺乳、術(shù)前7天使用過含碘對(duì)比劑，存在嚴(yán)重腎功能不全，造影前72h應(yīng)用過腎毒性藥物、感染性發(fā)熱、嚴(yán)重肝病及甲狀腺疾病。

1.2 方法本研究為前瞻性對(duì)比研究。研究設(shè)定3個(gè)觀察溫度，分設(shè)20℃、28℃、37℃三組，每組通過隨機(jī)數(shù)字表法分配90例患者。造影劑分別放入設(shè)置恒定溫度為20℃、28℃和37℃水浴箱中保溫60min，手術(shù)按照冠脈介入常規(guī)操作。按照造影劑腎病防治共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[1]，三組患者在術(shù)前6h至術(shù)后6h以1ml·h-1·kg-1速度給予0.9%氯化鈉維持靜脈注射，對(duì)于重度心衰患者，根據(jù)臨床反應(yīng)，若不能耐受標(biāo)準(zhǔn)水化液體量，采用半量水化方案。

1.3 觀察指標(biāo)記錄患者性別、體重、年齡、肝素用量、造影劑使用劑量?；颊呤中g(shù)前常規(guī)檢查腎功能、凝血功能、常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖，術(shù)中連接12導(dǎo)聯(lián)心電監(jiān)護(hù)儀；觀察術(shù)中心電圖ST-T變化，手術(shù)時(shí)有無血管痙攣，患者主觀有無胸痛、胸悶、氣短等不適癥狀，術(shù)后24～48h復(fù)查腎功能及凝血功能。

1.4 儀器與材料水浴箱：上海博迅CS501實(shí)驗(yàn)超級(jí)恒溫水浴箱醫(yī)用型；心電圖機(jī)：飛利浦PageWriter TC20；監(jiān)護(hù)儀：飛利浦 IntelliVue MX600；全自動(dòng)生化儀：邁瑞B(yǎng)S-2000；造影劑：碘克沙醇（威視派克），上海通用電氣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格每瓶32g/100ml（國藥準(zhǔn)字號(hào)：J20050104）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用表示，組間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基本情況比較三組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 三組患者術(shù)前術(shù)后腎功能比較分別比較各組間術(shù)前和術(shù)后Scr及BUN水平，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；組內(nèi)比較術(shù)前術(shù)后Scr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），術(shù)前術(shù)后BUN差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 不同溫度組術(shù)前術(shù)后腎功水平比較

2.3 三組患者不良反應(yīng)比較不同溫度組間比較，總不良反應(yīng)發(fā)生率和ST-T改變發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），血管痙攣、不適癥狀發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表3。

2.4 三組患者術(shù)前術(shù)后凝血功能比較患者術(shù)前均服用阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d；不同溫度組間的公斤體重肝素（肝素/體重）水平的結(jié)果分別為 20℃組 51.11±30.97，28℃組 58.26±36.19，37℃組 58.39±39.69（F=1.217，P=0.298）。

組間比較術(shù)前術(shù)后凝血功能改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；20℃組術(shù)前術(shù)后INR水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），28℃組術(shù)前術(shù)后 PT、APTT水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），37℃組術(shù)前術(shù)后PT、INR、APTT水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表4。

表3 不同溫度組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

表4 不同溫度組術(shù)前術(shù)后凝血功能比較

3 討論

造影劑可引起腎毒性、微循環(huán)障礙、血管刺激等毒副作用，具體原因并不完全清楚，多數(shù)研究認(rèn)為與造影劑離子型、滲透壓和粘度有關(guān)。離子型造影劑已不再用于冠脈介入手術(shù)。臨床常用的高滲造影劑，其滲透壓為血漿滲透壓的5倍，低滲造影劑滲透壓也是血漿滲透壓的2倍，故低滲造影劑又稱次高滲造影劑[2]。因此，等滲造影劑被認(rèn)為可以降低造影劑腎病（CIN）等副作用的發(fā)生，但不同的研究得出相反的結(jié)論[3，4]，等滲造影劑對(duì)比次高滲造影劑在預(yù)防CIN方面并不具有明顯優(yōu)勢(shì)，說明CIN等發(fā)生的原因是包括滲透壓在內(nèi)的多因素發(fā)病機(jī)制。高粘度的造影劑提高血液粘度導(dǎo)致微血管排泄造影劑的速度降低、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、紅細(xì)胞變形能力下降，增加了心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)[5]。造影劑粘度和碘濃度之間具有正比關(guān)系，與溫度之間具有反比關(guān)系[6]，溫度越低，粘度越大，血液粘滯性就會(huì)越大。有研究表明，非離子型造影劑從20℃加熱至37℃時(shí)其理化性質(zhì)并未產(chǎn)生影響，而其粘度卻下降達(dá)50%[7]。碘克沙醇是一種新型的非離子型、等滲雙體含碘造影劑，含碘270mg/ml，滲透壓 290mOsm/L，12℃時(shí)粘度 11.3mPa/s，37℃時(shí)粘度5.8mPa/s。因?yàn)榈葷B，注入血液后不會(huì)引起血漿滲透壓的改變，所以對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和電生理的影響較小。與低滲造影劑相比，等滲造影劑對(duì)于紅細(xì)胞形態(tài)的影響更小，這種區(qū)別在造影劑溫度較高時(shí)更加明顯[8]，故對(duì)局部和腎臟的影響更小。

造影劑腎病已成為臨床急性腎功能損傷的主要原因之一，也是造影劑的主要副作用。公認(rèn)的造影劑腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后1～3d血清肌酐水平升高44.2μmol/L（0.5mg/dl）或較基礎(chǔ)值上升 25%。根據(jù)臨床流行病學(xué)相關(guān)研究結(jié)果顯示，高齡、糖尿病、腎功能不全及心力衰竭等都是引起腎功能損害的關(guān)鍵危險(xiǎn)要素[9]。造影劑引起腎臟損害發(fā)病機(jī)制目前還未完全明確，當(dāng)前大部分研究者認(rèn)為使用造影劑造成持續(xù)性腎血管收縮，以及高粘滯性導(dǎo)致血液粘滯性升高，使腎小管液粘滯性升高、腎間質(zhì)壓力增加、血管灌注量減少，由此產(chǎn)生腎髓質(zhì)部缺血，或者造影劑毒性直接造成腎小管上皮細(xì)胞脫落，通過直接或間接損傷方式導(dǎo)致腎小管濾過功能下降[10，11]。本研究中未發(fā)生造影劑腎病。結(jié)果顯示，各組術(shù)后肌酐較術(shù)前有下降趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析可能與術(shù)前術(shù)后規(guī)范水化及使用他汀類藥物有關(guān)，水化可以增加腎血流量，減輕腎血管收縮，減少造影劑在腎臟停留時(shí)間，改善腎小管中尿酸流量，減少管型形成，發(fā)揮神經(jīng)激素有益效應(yīng)，從而降低造影劑腎病的發(fā)生率[1]。他汀類藥物具有抗炎作用，從而預(yù)防造影劑腎病，也可能與本研究各組造影劑劑量均小于150ml有關(guān)，有研究顯示，大劑量造影劑可增加血液粘度，易誘發(fā)造影劑腎病[12，13]。而BUN水平術(shù)前比術(shù)后高，考慮原因可能為術(shù)前患者開始控制飲食，術(shù)后飲食攝入減少，同時(shí)水化治療促進(jìn)腎臟代謝，最終導(dǎo)致BUN術(shù)后較術(shù)前低。結(jié)果提示水化治療可保護(hù)腎臟。

本研究觀察三組患者在冠脈介入術(shù)中不良反應(yīng)，包括ST-T一過性改變、使用造影劑后血管痙攣、患者自覺腫、痛、悶等不適感，以及發(fā)生不良反應(yīng)的總例次（總不良反應(yīng)發(fā)生率），結(jié)果顯示溫度越高，總不良反應(yīng)發(fā)生率和ST-T一過性改變發(fā)生率越低（P<0.05）；血管痙攣和患者不適感雖沒達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改變，但發(fā)生率也隨造影劑溫度的提升而下降。有文獻(xiàn)報(bào)道造影劑的溫度高低與微血管痙攣的發(fā)生相關(guān)，低溫造影劑更容易誘發(fā)微血管痙攣[14]，尤其是以冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)最為明顯[15]；同時(shí)造影劑粘度升高可以影響心肌微循環(huán)灌注，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)血流量減少，尤其對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌損傷區(qū)域更明顯[16，17]，而冠脈缺血，心電圖最敏感，冠脈血管痙攣和患者不適癥狀均沒有心電圖改變敏感，故心電圖改變例數(shù)最多，差異性最大。提高造影劑的溫度，可以有效降低造影劑粘稠度，降低其對(duì)冠脈血管的刺激，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

凝血功能是冠脈介入治療圍手術(shù)期重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。在手術(shù)過程中對(duì)患者血管壁的損傷及牽拉可引發(fā)局部甚至全身的凝血-纖溶失衡，導(dǎo)致局部微血栓形成，由于血管內(nèi)皮、凝血、血流、抗凝等因素的共同作用，使手術(shù)期血管處于血栓的病理狀態(tài)，致使急性術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生[18，19]。但造影劑是否會(huì)對(duì)凝血系統(tǒng)形成影響的研究不多。本研究觀察了不同造影劑溫度下凝血功能的變化。各組術(shù)前術(shù)中抗血小板聚集和抗凝藥使用強(qiáng)度基本一致，比較術(shù)前各組及術(shù)后各組間凝血功能水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明不同溫度組間術(shù)后凝血功能改變程度一致；亞組分析，20℃組術(shù)前術(shù)后INR水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），28℃組術(shù)前術(shù)后PT、APTT水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），37℃組術(shù)前術(shù)后PT、INR、APTT水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；37℃組差異的顯著性明顯高于其他兩組，原因不明，可能由于樣本量小，有混雜因素。同時(shí)由于凝血系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的過程，影響因素多，個(gè)體差異性大，需進(jìn)一步研究分析。

本研究結(jié)果顯示，提高造影劑的溫度至37℃，可明顯減少術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生，而造影劑溫度對(duì)腎功能的改變沒有影響，控制造影劑使用量和水化是預(yù)防造影劑腎病的良好方法，使用37℃造影劑患者凝血功能指標(biāo)明顯延長(zhǎng)，原因及是否具有臨床意義還需更大樣本和多中心研究進(jìn)一步分析。