梁輝信， 王婷婷， 梁雪婷， 許貞書(shū)

慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)與小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)是同一種疾病的不同表現(xiàn)，主要發(fā)生在中老年人，是一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征[1]。在西方國(guó)家，CLL是最常見(jiàn)的成人白血病，每年的發(fā)病率約4.2/10萬(wàn)[2]，而在亞洲的發(fā)病率低于1/10萬(wàn)[3]。初診時(shí)CLL可表現(xiàn)為一種惰性腫瘤，患者經(jīng)常無(wú)癥狀，可以選擇一線的含嘌呤類似物的化學(xué)免疫治療方案，初期可獲得良好的療效。但對(duì)于大多數(shù)患者，無(wú)論他們的初期療效如何，CLL都會(huì)進(jìn)展為活動(dòng)期，最后進(jìn)入難治或復(fù)發(fā)階段[4-5]。而伴染色體17p缺失[del(17p)]的難治/復(fù)發(fā)CLL患者，即使使用一線化學(xué)免疫治療，反應(yīng)時(shí)間也是短暫的，容易早期復(fù)發(fā)，生存率低。2016版NCCN指南對(duì)伴del(17p)的難治/復(fù)發(fā)CLL推薦依魯替尼作為一線治療[6]。依魯替尼近期于中國(guó)上市，國(guó)內(nèi)對(duì)該藥的研究較少，單藥治療具體療效不明確，而其他國(guó)家各個(gè)臨床研究的樣本量較少，且結(jié)果存在差異。本研究檢索國(guó)內(nèi)外所有依魯替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL的研究，評(píng)價(jià)依魯替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL的臨床療效及不良反應(yīng)，以期為臨床治療提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象：成人患者(年齡>18歲)，所患疾病為CLL/SLL；(2)干預(yù)措施：治療方案為依魯替尼單藥治療；(3)結(jié)局指標(biāo)：總有效率(overall response rate，ORR)，完全緩解率(complete response，CR)，部分緩解率(partial response+partial response-lymphocytosis，PR+PR-L)，無(wú)疾病進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)和不良反應(yīng)(血液學(xué)毒性、房顫、出血等常見(jiàn)不良反應(yīng))[7]；(4)研究設(shè)計(jì)：臨床試驗(yàn)或隊(duì)列研究，同一研究中僅納入最新的研究結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究人數(shù)<10人；(2)文章數(shù)據(jù)不完整；(3)為評(píng)論性文章或綜述。

1.2文獻(xiàn)檢索 英文檢索詞：chronic lymphocytic leukemia，small lymphocytic lymphoma，ibrutinib；中文檢索詞：慢性淋巴細(xì)胞白血病，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，依魯替尼；計(jì)算機(jī)檢索PubMed/Medline、Embase、The Cochrane Library、中國(guó)期刊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)等，同時(shí)進(jìn)行主題詞和自由詞定向檢索，檢索語(yǔ)言限制為英文和中文，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年7月。由2位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，有爭(zhēng)議時(shí)由第三方協(xié)助解決。

1.3資料提取 由2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)的題目和摘要，嚴(yán)格按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)后，閱讀剩余文獻(xiàn)全文，采用事先設(shè)計(jì)的表格提取相關(guān)數(shù)據(jù)。提取主要內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、所在地區(qū)、研究類型、研究對(duì)象數(shù)量、中位年齡、性別、給藥劑量和平均給藥療程、觀察指標(biāo)。

1.4納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[8]對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估；采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[9]對(duì)納入的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(non-randomized controlled trial，nRCT)或隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 15統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)間異質(zhì)性，若P<0.1或I2>50%提示各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，反之采用固定效應(yīng)模型分析，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)。必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初檢索得到581篇文獻(xiàn)，其中英文561篇，中文20篇。去除重復(fù)項(xiàng)后，剩余508篇。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要后剔除392篇無(wú)關(guān)文獻(xiàn)。剩余116篇文獻(xiàn)經(jīng)全文閱讀后，最終納入10篇文獻(xiàn),全部為英文文獻(xiàn)，包括4篇隊(duì)列研究和6篇臨床試驗(yàn)，其中2篇為RCT。10篇文獻(xiàn)基本資料具有可比性。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flow diagram of document selection

2.2質(zhì)量評(píng)價(jià) 以Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估2篇RCT文獻(xiàn)(表2)，剩余8篇文獻(xiàn)的通過(guò)NOS評(píng)分(表3)，文獻(xiàn)質(zhì)量均≥5分。10篇文獻(xiàn)質(zhì)量均較高。

表1 研究患者基線情況

NR：not reach；/：未闡述；PFS：無(wú)疾病進(jìn)展生存.

表2 Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

表3 Newcastle-Ottawa Scal質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1發(fā)表偏倚 對(duì)依魯替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL的ORR繪制漏斗圖(圖2)，未見(jiàn)明顯發(fā)表偏倚。

CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血病；orr：總有效率；s.e：標(biāo)準(zhǔn)誤.圖2 依魯替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL的總有效率的漏斗圖Fig 2 Funnel plot graphics of the efficacy of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL

2.3.2有效率 包括CR，PR，PR-L。PR-L是使用依魯替尼治療后出現(xiàn)短暫淋巴細(xì)胞增高，淋巴結(jié)、脾臟縮小，不作為疾病進(jìn)展[1]。

在納入的10篇文獻(xiàn)中，患者總數(shù)為1 262例。綜合10篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果，依魯替尼單藥治療的ORR為0.80(95%CI：0.68～0.92，I2=0%)(圖3)，不存在異質(zhì)性；其中依魯替尼單藥治療的CR為0.04(95%CI：0.03～0.05)(圖4)。

在納入的4篇文獻(xiàn)中，伴del(17p)的難治/復(fù)發(fā)CLL的患者總數(shù)為256例。綜合4篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果，伴del(17p)的難治/復(fù)發(fā)CLL的ORR為0.81(95%CI：0.76～0.86)(圖5)。

2.3.3不良反應(yīng)分析 常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)，血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和血紅蛋白降低，而心房顫動(dòng)和出血是常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)，尤其等級(jí)≥3級(jí)出血，可導(dǎo)致患者停藥。為此，筆者對(duì)依魯替尼主要不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

等級(jí)≥3級(jí)的血液學(xué)毒性不良反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞減少最常見(jiàn)。對(duì)7篇文獻(xiàn)納入的891例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)生率為0.10(95%CI：0.07～0.12)(圖6)；6篇文獻(xiàn)納入的726例患者中，血小板減少的發(fā)生率為0.08(95%CI：0.05～0.11)(圖7)；5篇文獻(xiàn)描述了血紅蛋白降低的發(fā)生率，其中1篇描述等級(jí)≥3級(jí)的血紅蛋白降低的發(fā)生率為0[10]，統(tǒng)計(jì)5篇共625例患者中，血紅蛋白降低的發(fā)生率為0.04(95%CI：0.02～0.06)(圖8)。

對(duì)7篇文獻(xiàn)納入806例的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中1篇文獻(xiàn)描述等級(jí)≥3級(jí)的出血的發(fā)生率為0[15]，而所有等級(jí)≥3級(jí)的出血發(fā)生率為0.02(95%CI：0.01～0.03)(圖9)；對(duì)8篇共971例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，心房顫動(dòng)的發(fā)生率為0.05(95%CI：0.04～0.07)(圖10)。

CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血??； ES：效應(yīng)量； CI：置信區(qū)間.圖3 依魯替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL的總有效率Fig 3 The efficacy of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL

CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血??； ES：效應(yīng)量；CI：置信區(qū)間.圖4 依魯替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL的完全緩解率Fig 4 Thecomplete remission rate of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL

CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血?。?del(17p)：染色體17p缺失； ES：效應(yīng)量； CI：置信區(qū)間.圖5 依魯替尼單藥治療伴del(17p)的難治/復(fù)發(fā)CLL的總有效率Fig 5 The efficacy of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL with del(17p)

ES：效應(yīng)量； CI：置信區(qū)間.圖6 依魯替尼治療患者等級(jí)≥3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率Fig 6 Incidence of grade≥3 neutropenia in patients received ibrutinib therapy

ES：效應(yīng)量； CI：置信區(qū)間.圖7 依魯替尼治療患者等級(jí)≥3級(jí)的血小板減少的發(fā)生率Fig 7 Incidence of grade≥3 thrombocytopenia in patients received ibrutinib therapy

ES：效應(yīng)量； CI：置信區(qū)間.圖8 依魯替尼治療患者等級(jí)≥3級(jí)的血紅蛋白降低的發(fā)生率Fig 8 Incidence of grade≥3 hemoglobin decreased in patients received ibrutinib therapy

ES：效應(yīng)量； CI：置信區(qū)間.圖9 依魯替尼治療患者等級(jí)≥3級(jí)的出血的發(fā)生率Fig 9 Incidence of grade≥3 bleeding in patients received ibrutinib therapy

ES：效應(yīng)量； CI：置信區(qū)間.圖10 依魯替尼治療患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率Fig 10 Incidence of grade≥3 atrial fibrillation in patients received ibrutinib therapy

3 討 論

近幾年，隨著人們對(duì)CLL發(fā)病機(jī)制的深入理解，許多新的藥物孕育而出，如Bruton tyrosine kinase(BTK)抑制劑依魯替尼，PI3K抑制劑Idelalisib，BCL2抑制劑Venetoclax，免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺等，讓難治/復(fù)發(fā)CLL的治療發(fā)生革命性改變。其中，BTK是B細(xì)胞受體信號(hào)通路的一個(gè)重要組成部分，在正常和惡性B細(xì)胞的增殖、活化、遷移、歸巢中起重要作用。依魯替尼是一種不可逆的BTK抑制劑，可與BTK活性位點(diǎn)上的半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價(jià)結(jié)合，不可逆地使BTK失活，進(jìn)而抑制BCR信號(hào)通路的激活[19]。本研究通過(guò)Meta分析評(píng)估依魯替尼治療難治/復(fù)發(fā)CLL的有效性和安全性，在納入的10個(gè)地區(qū)共1 262例難治/復(fù)發(fā)CLL患者，發(fā)現(xiàn)依魯替尼單藥治療的ORR達(dá)0.80(95%CI：0.68～0.92，I2=0%)；對(duì)于伴del(17p)難治/復(fù)發(fā)CLL患者，依魯替尼單藥治療的ORR也高達(dá)0.81(95%CI：0.76～0.86)。對(duì)于伴del(17p)難治/復(fù)發(fā)CLL患者，有研究認(rèn)為含嘌呤類似物方案化療可以介導(dǎo)del(17p)/TP53基因依賴性的細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)有助于del(17p)/TP53基因的惡性克隆演化[20-21]。克隆演化可以促進(jìn)疾病進(jìn)展發(fā)生Richter轉(zhuǎn)化，發(fā)生Richter轉(zhuǎn)化的患者對(duì)化學(xué)免疫治療療效差，異基因造血干細(xì)胞移植是控制疾病的唯一選擇[22]，但由于大多數(shù)CLL患者的年齡較高，同種異體造血干細(xì)胞移植無(wú)法廣泛應(yīng)用，且移植相關(guān)死亡率同樣令人擔(dān)憂。顯然，依魯替尼治療明顯改善了這部分患者的預(yù)后。因收集的各個(gè)文獻(xiàn)資料中隨訪時(shí)間不同，提供的PFS數(shù)據(jù)不完整，未對(duì)依魯替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL患者的PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但納入的9篇文獻(xiàn)中位隨訪時(shí)間在27.6月內(nèi)的中位PFS都未達(dá)到，而其中一篇中位隨訪時(shí)間在5年的依魯替尼依魯替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL患者的中位PFS達(dá)51月[18]。綜上所述，對(duì)于難治/復(fù)發(fā)CLL患者，依魯替尼治療是有效的手段。

藥物的不良反應(yīng)是臨床工作中棘手的問(wèn)題，與依魯替尼治療相關(guān)的最常見(jiàn)血液學(xué)毒性不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率為0.10(95%CI：0.07～0.12)。隨著中性粒細(xì)胞減少發(fā)生，感染的發(fā)生率勢(shì)必增加，這將成為使用依魯替尼治療難治/復(fù)發(fā)CLL的另一個(gè)挑戰(zhàn)。此外，關(guān)于依魯替尼的非血液毒性不良反應(yīng)中，以房顫和出血居首。有研究顯示，依魯替尼相關(guān)的心房顫動(dòng)的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為3.9(95%CI：2.0～7.5)[23]，其機(jī)制可能與依魯替尼抑制心臟PI3K-Akt信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)[24]。本研究統(tǒng)計(jì)的心房顫動(dòng)的發(fā)生率為0.05(95%CI：0.04～0.07)。因此，臨床上使用依魯替尼治療時(shí)，監(jiān)測(cè)心臟功能是不可或缺的。另一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)依魯替尼相關(guān)的出血的RR為1.66(95%CI：0.96～2.85)，其具體機(jī)制尚未闡明，可能與抑制血小板聚集和黏附相關(guān)[25]，本研究結(jié)果顯示，等級(jí)≥3級(jí)的出血發(fā)生率為0.02(95%CI：0.01～0.03)，提示應(yīng)警惕使用依魯替尼后大出血的發(fā)生，及時(shí)采取對(duì)應(yīng)的治療。

本研究的不足之處，因無(wú)法搜集每一位患者的具體數(shù)據(jù)，無(wú)法對(duì)患者的年齡、性別、體能狀態(tài)、病情程度、伴隨癥狀、既往治療方案的療效(包括持續(xù)緩解時(shí)間)及耐受性等影響研究結(jié)果的相關(guān)因素進(jìn)行進(jìn)一步分析，也無(wú)法對(duì)生存數(shù)據(jù)(如無(wú)進(jìn)展生存率，總生存期等)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。由于未對(duì)用藥劑量做出統(tǒng)一的限制，無(wú)法得出劑量相關(guān)性對(duì)結(jié)局帶來(lái)的影響。而依魯替尼近期于中國(guó)上市，國(guó)內(nèi)對(duì)該藥的研究較少，僅納入1篇亞太地區(qū)的文獻(xiàn)，因此文中所得到的信息對(duì)于國(guó)內(nèi)患者僅是參考，其結(jié)果尚需國(guó)內(nèi)進(jìn)一步通過(guò)多中心、大樣本、前瞻性研究加以驗(yàn)證。同時(shí)本文重點(diǎn)研究依魯替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)CLL，未計(jì)算依魯替尼聯(lián)合其他方案治療為難治/復(fù)發(fā)CLL患者帶來(lái)的收益，這將為下一步研究提供方向。