樂小莉,章婷,袁娟
東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院病理科,江蘇南京 211200
胃腸道間質(zhì) 瘤 (gastrointestinal stromal tumor,GIST)是消化道最常見的間葉組織起源腫瘤,臨床表現(xiàn)從良性到惡性,免疫組化檢查通常表達(dá)CD117 和DOG1,顯示卡哈爾細(xì)胞(Cajal cell)分化,多數(shù)病例伴有C-KIT 或PDGFRA 的活化突變[1]。選擇2014—2018年在該院收治的胃腸道間質(zhì)瘤20 例患者作為研究對象,進行其臨床病例的探討,報道如下。
現(xiàn)以該院診斷的20 例胃腸道間質(zhì)腫瘤病例作為研究對象,對其進行病理觀察,所有標(biāo)本均采用3.7%的中性甲醛固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋及4 μm 厚連續(xù)切片,進行HE 染色及免疫組化檢查。免疫組化采用EnVision 兩步法進行,操作步驟按試劑盒說明書進行。兔抗人單克隆抗體CD117、DOG-1,鼠抗人單克隆抗體CD34 購自上海基因科技有限公司。EnVision 試劑盒、DAB 顯色試劑盒購自上海基因科技有限公司[2]。
①該組20 例胃腸道間質(zhì)瘤患者,來自內(nèi)鏡活檢標(biāo)本或手術(shù)切除標(biāo)本。 內(nèi)鏡標(biāo)本2 例,手術(shù)切除標(biāo)本18 例,年齡最大者81 歲,最小者40 歲,平均年齡62.2 歲;男性13 例,女性7 例,發(fā)生于胃13 例,小腸6 例,腹腔1 例。
②大體特點:收集所有腫瘤標(biāo)本,腫瘤大小0.9~14 cm 不等(除內(nèi)鏡活檢標(biāo)本外),≤2 cm 者7 例,2~5 cm者3 例,>5 cm 者10 例腫瘤多呈結(jié)節(jié)狀,位于胃壁或腸壁,腫瘤大多切面實性、灰白色,少數(shù)伴出血、囊性變、壞死[3]。
③組織學(xué)特點:該組大多數(shù)腫瘤以梭形細(xì)胞為主,主要呈短束狀或漩渦狀,編織狀或魚骨樣排列(圖1),部分病例可見上皮樣細(xì)胞形態(tài)(圖2),或呈菊形團樣(圖3)、神經(jīng)鞘瘤樣(圖4)、圍血管呈套樣結(jié)構(gòu)(圖5),間質(zhì)可伴有粘液變(圖6)、玻璃樣變或鈣化(圖7)。低危進展的腫瘤中,通常瘤細(xì)胞密度低,梭形細(xì)胞纖細(xì),呈束狀或編織狀,異型性小,核分裂罕見,常伴玻璃樣變,而高危進展的腫瘤中瘤細(xì)胞明顯密度增高,梭形細(xì)胞肥胖或呈卵圓形,核深染、核漿比增高,異型性明顯,核分裂增多,可見出血、凝固性壞死(圖8),或呈明顯的肉瘤樣改變[4]。
④免疫組化結(jié)果: 該組20 例患者均表達(dá)CD117
(圖9),DOG-1(圖10),CD34 不同程度陽性。
圖1 HE*100 編織狀、旋渦狀結(jié)構(gòu)
圖2 HE*100 局灶呈上皮樣、器官樣結(jié)構(gòu)
圖3 HE*100 菊形團樣結(jié)構(gòu)
圖4 HE*100 梭形細(xì)胞呈神經(jīng)鞘樣
圖5 HE*100 血管套樣結(jié)構(gòu)
圖6 HE*100 粘液樣變區(qū)
圖7 HE*100 鈣化
圖8 HE*100 凝固性壞死
圖9 CD117
圖10 DOG-1
GIST 在臨床上無明顯特異性,與消化道上皮性腫瘤相比,其發(fā)病率較低,起病比較隱匿。患者可因上腹部不適、消化道出血、腹痛、腹部包塊等情況就診,部分患者因常規(guī)體檢、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)[5]。該組有患者因膽囊切除術(shù)、胃癌根治術(shù)、脾破裂手術(shù)中探查時偶爾發(fā)現(xiàn)。 內(nèi)鏡檢查GIST 常表現(xiàn)為粘膜下的腫塊,向腔內(nèi)呈球形凸起,粘膜多光滑,部分病例粘膜面可見淺凹潰瘍形成。內(nèi)鏡下活檢由于病變通常位于粘膜下而難以獲取腫瘤組織,有時甚至可致嚴(yán)重出血,內(nèi)鏡下取材病理確診較適用于病變侵及粘膜表面的病例。
GIST 可位于粘膜下,消化道壁固有肌層內(nèi)、漿膜下或腹腔內(nèi)腫塊,境界通常相對清楚,外觀呈結(jié)節(jié)狀,切面多實性、灰白或灰紅色,部分伴有出血、囊性變或壞死。 根據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)在腫瘤中所占比例:GIST 顯微鏡下的基本形態(tài)有3 種主要的類型,分別是梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型和上皮樣細(xì)胞-梭形細(xì)胞混合型[6]。梭形細(xì)胞型約占GIST 的50%~70%,該組20 例患者大多為梭形細(xì)胞型,僅見兩例局灶區(qū)混有上皮樣細(xì)胞形態(tài),鏡下形態(tài)差異主要表現(xiàn)在瘤細(xì)胞的形態(tài)、密度、以及核分裂象的計數(shù)。GIST 還可以有一些特殊形態(tài),包括少數(shù)病例還可見多形性細(xì)胞,GIST 除了有出血、囊性變、壞死外,間質(zhì)可伴有玻璃樣變、鈣化,或呈粘液樣,發(fā)生于小腸的GIST 常可見嗜伊紅色的絲團樣纖維小結(jié)[7]。
GIST 的免疫組化: 按照中國胃腸道間質(zhì)瘤病理診斷共識推薦聯(lián)合使用CD117、DOG1,并加用陽性對照,但需注意的是少數(shù)非GIST 腫瘤如平滑肌腫瘤、惡性黑色素瘤也可表達(dá)CD117 或DOG1,所以還需聯(lián)合CD34、S100、DESMIN、SMA、HMB45 等檢測,必要時加做分子病理檢測以鑒別,該組有一例中?;颊哌x擇了分子病理檢測,其C-KIT 第11 外顯子突變,受益于伊馬替尼的治療。
GIST 的診斷在觀察了腫瘤的組織學(xué)形態(tài)后,免疫組化上聯(lián)合使用CD117、DOG-1,可分為以下幾種情況:①CD117+,CD34+,做出GIST 的診斷;②CD117-或弱+,DOG-1+,需加做分子病理檢測;③CD117+,DOG-1-,排除其他CD117+的腫瘤如副神經(jīng)節(jié)瘤、直腸肛管惡性黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤等,及加做分子病理檢測明確;④CD117-,DOG-1-,此類患者大多可以除外GIST,但當(dāng)排除其他腫瘤后仍考慮GIST的話,可加做分子病理檢測,并遞交至GIST 病理學(xué)專家討論后再診斷;⑤做出了明確GIST 的診斷,但是患者的分子病理檢測無C-KIT 及PDGFRA 的突變,需考慮是否野生型的GIST,包括SDH 缺陷型、非SDH缺陷型。
隨著靶向藥物伊馬替尼的推出,催生了GIST 危險度的分級方法,在全球范圍內(nèi)推廣[8],其危險度評估系統(tǒng)包括NIH(2008 改良版)、WHO(2013 版)、AFIP、NCCN 指南等,根據(jù)我國的實際情況,2013 版、2017版中國胃腸道間質(zhì)瘤診斷共識專家委員會推薦沿用NIH2008 版,可能更適合亞洲人種,且其便捷和操作簡單。 需要注意的是在評估腫瘤危險度時,核分裂計數(shù)50 個HPF,也就是WHO 推薦的5 mm2,該院的顯微鏡均為目鏡22 mm,根據(jù)換算約計數(shù)21 個HPF。總結(jié)該院20 例患者的危險度評估結(jié)果,其中極低危進展風(fēng)險7 例,6 例發(fā)生于胃,1 例發(fā)生于小腸,直徑均0.9~2 cm,核分裂均小于5 個;低危進展風(fēng)險3 例,均發(fā)生于胃,直徑2~5.5 cm,核分裂均小于5 個;中危進展風(fēng)險4 例,2 例發(fā)生于胃,2 例發(fā)生于腸,直徑4.5~10 cm,核分裂2~5 個;高危進展風(fēng)險6 例,胃2 例,小腸3 例,腹腔1 例,直徑8~14 cm,核分裂均大于5個。 按照中國2017 版中國胃腸道間質(zhì)瘤診斷共識,修改后的NIH2008 改良版,該組有4 例2014 年、2015 年患者應(yīng)重新分級,2 例發(fā)生于胃,1 例直徑4.5cm,核分裂計數(shù)5 個,應(yīng)從中危調(diào)整為低危;1 例直徑5.5 cm,核分裂計數(shù)4 個應(yīng)從低危調(diào)整為中危;2 例發(fā)生于腸,直徑5.5~10 cm,核分裂計數(shù)小于5 個,應(yīng)從中危調(diào)整為高危。 由于病理是不斷發(fā)展和進步的,沒有一種評估系統(tǒng)是完美或一成不變的,病理醫(yī)生應(yīng)結(jié)合實際情況具體選擇,并不斷學(xué)習(xí)更新。與普通型GIST 有所不同,核分裂計數(shù)危險度評估不適用于SDH 缺陷型GIST 評估。 王景艷[9]的研究結(jié)果表示,在間質(zhì)瘤診斷過程中以病理學(xué)形態(tài)為基礎(chǔ),結(jié)合CD34、CD117 具有理想的診斷效果,而且特異性作用比較強。 該文研究結(jié)論與其(腫瘤直徑為0.6~18.5 cm 之間,腫瘤部位在腹腔、盆腔、小腸、直腸、結(jié)腸、胃部等,其中6 例患者的檢查結(jié)果顯示腫瘤切面呈現(xiàn)為囊性病變以及出血現(xiàn)象)研究結(jié)果一致。
原發(fā)性GIST 患者首選手術(shù)治療,并確定切緣情況。 體積較小的腫瘤可選擇內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù),該組2例胃鏡標(biāo)本均是粘膜下剝除,直徑小于2 cm,切緣未見累及。中、高危風(fēng)險進展患者術(shù)后推薦格列衛(wèi)治療,并需有分子病理檢測結(jié)果支持,術(shù)前需靶向治療患者需病理診斷明確及有分子病理檢測結(jié)果。 對于中、高危患者應(yīng)加強隨訪,該組1 例高危風(fēng)險患者1 年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。
鑒別診斷: ①平滑肌腫瘤或神經(jīng)源性腫瘤,在GIST 診斷出來以前,以前診斷為平滑肌腫瘤或神經(jīng)源性腫瘤多為GIST,現(xiàn)可通過免疫組化檢測鑒別;②炎性纖維性息肉,表達(dá)CD34,也可有PDGFRA 的突變;③纖維瘤病,通常形態(tài)為較為纖細(xì)的梭形細(xì)胞呈平行或束狀排列,也可交織,免疫組化可表達(dá)βcatenin,SMA,不表達(dá)DOG-1、CD117;④炎性肌纖維母細(xì)胞瘤,需與伴有炎性改變的GIST 鑒別,該瘤多發(fā)生于兒童或青少年,間質(zhì)中常有慢性炎細(xì)胞浸潤,50%伴有ALK 基因重排,不同程度表達(dá)SMA 或DESMIN,不表達(dá)DOG-1、CD117[10]。
綜上所述,對胃腸道間質(zhì)瘤的診斷病理醫(yī)生應(yīng)在熟悉了其鏡下形態(tài)后,選擇具有高度一致性的抗體CD117、DOG1 聯(lián)合使用,并聯(lián)合其他標(biāo)記物進行診斷和鑒別,精確測量腫瘤大小、核分裂象的計數(shù),參照適合的危險度分級,對腫瘤進展風(fēng)險進行評估,如果患者是中高?;颊?,做伊馬替尼治療前,建議患者行分子病理檢測進一步明確。 一份完整GIST 的病理診斷報告必須包括的內(nèi)容:腫瘤部位,大小,核分裂像計數(shù),免疫組化結(jié)果,危險度的評估,由于胃鏡活檢組織、穿刺組織、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及靶向治療后GIST 不做危險度的評估,病理醫(yī)生應(yīng)多與臨床醫(yī)生溝通,了解患者的手術(shù)和治療情況。