腦鈉肽相關(guān)藥物在心力衰竭治療中的研究進展

彭龍希，李正翔

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津300052

心力衰竭（heart failure)是指由于心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，引起靜息或負荷時心輸出量減少和（或）心腔內(nèi)壓力增高，而導致的一種臨床綜合征[1]。在心臟負擔加重時，交感神經(jīng)系統(tǒng)首先被激活，影響血流動力學，進而引起腎素分泌過多，導致全身及心臟局部組織的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活化；RAAS的活化又可進一步使交感神經(jīng)興奮性增強及其他神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，從而形成惡性循環(huán)，導致心力衰竭的發(fā)生。所以心力衰竭的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是拮抗RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，降低心衰的死亡率[2]。研究表明，腦鈉肽在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用，重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）等新型腦鈉肽類藥物相繼應(yīng)用于臨床，取得了較好的療效并獲得了各國“指南”的認可和推薦[1，3，4]。本文就腦鈉肽類藥物在治療心力衰竭中的研究進展作一綜述。

1 鈉尿肽家族

鈉尿肽家族（natriuretic peptide，NPs）是一組肽類的總稱。鈉尿肽可通過抑制腎素和醛固酮分泌、增加腎小球濾過率和抑制腎髓質(zhì)集合管鈉重吸收達到排鈉利尿，以調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡的作用，降低前后負荷并能舒張血管，具有拮抗RAAS和交感神經(jīng)活性的作用[5]。

鈉尿肽家族主要包括心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦鈉尿肽 （brain natriuretic peptide or B-type natriuretic peptide，BNP）、腦啡肽酶（neprilysin，NEP）、C型鈉尿肽（C-type natriuretic peptide，CNP）和D型鈉尿肽（D-type natriuretic peptide，DNP）[6]。

ANP是鈉尿肽家族之中最早被發(fā)現(xiàn)的，曾稱為心鈉素，主要是在心房合成、儲存并分泌入血的。其在心房中含量最大、而在心室中則較少，心房肌中ANP的含量約為心室肌中的100倍。

BNP是利鈉肽家族的另一種肽類激素，主要是心室肌在心室的容量負荷和壓力負荷增加時合成和分泌，當心肌肥厚時，心房和心室中表達增加。它廣泛存在于心、肺、腦與脊髓等組織，其中心臟含量最高。心臟內(nèi)的BNP主要以proBNP-108和BNP-32兩種形式存在，心房肌主要含BNP-32（占60%），而心室肌中主要為proBNP-108（占60%）[7]，心房、心室均可分泌BNP，但釋放的BNP主要來自于心室。

CNP最主要的合成部位是血管壁，血漿中CNP濃度很低。DNP主要由腎臟產(chǎn)生，隨尿液分泌排泄，功能尚不清楚。NEP屬于一種中性肽鏈內(nèi)切酶，可降解包括ANP、BNP、CNP、腎上腺髓質(zhì)素緩激肽、血管緊張素Ⅰ和Ⅱ、內(nèi)皮素-1在內(nèi)的多種肽類[8]。

隨著對鈉尿肽家族研究的深入，人們開始利用它來治療心力衰竭，治療措施包括直接注射外源性BNP或使用中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑，來增加內(nèi)源性BNP濃度。

2 腦鈉肽在心力衰竭治療中的研究進展

在心衰狀態(tài)下，患者BNP水平明顯升高，且心衰越嚴重，BNP升高越明顯[9]；但其產(chǎn)生的排鈉、排水、減輕心臟前后負荷的作用仍不足。循環(huán)中的BNP降解很快且其生理效應(yīng)會明顯減弱，故添加外源性rhBNP可以補充心衰時BNP的相對不足。早前國外對rhBNP（藥品名：奈西立肽）的一系列臨床實驗，包括VAMC試驗（the Vasodilatation in the Management of the Acute Congestive Heart Failure study）[10]、上市后的FUSION（Follow-Up Serial Infusion of Nesiritide）研究[11]、PRECEDENT（Effect of Nesiritide and Dobutamine on Ventricular Arrhythmias in the Treatment of Patients With Acutely Decompensate Congestive Heart Failure）多中心隨機開放試驗[12]和INHECRUC試驗（Impact of Nesiritide on Health Care Resource Utilization and Complication in Patients With Dicompensated Heart Failure），均為回顧性病例-對照研究[13]，表明外源性rhBNP具有擴張靜脈和動脈（包括冠狀動脈）功能，從而降低前、后負荷、促進鈉排泄和利尿、抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)等多重作用，可改善血液動力學。同時腦利鈉肽沒有正性肌力作用，不增加心肌的耗氧，用于急性失代償性心力衰竭，可改善呼吸困難，降低肺動脈楔壓。應(yīng)用于急性心衰患者，其降低肺毛細血管契壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）、肺動脈壓（pulmonary artery pressure，RAP）、肺動脈收 縮 壓 （systolic pulmonary artery pressure，sPAP）和肺動脈平均壓 （mean pulmonary artery pressure，mPAP）的效果，優(yōu)于硝酸甘油，并且其住院死亡率和住院時間較米力農(nóng)組和多巴胺組低。

目前我國只上市了一種注射用重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥公司，國藥準字S20050033，商品名：新活素），關(guān)于rhBNP的臨床研究主要是圍繞這一藥品，其“指南”推薦用于急性失代償性心力衰竭[3]。來欣等[14]對rhBNP治療心力衰竭的有效性和安全性作Meta分析表明，rhBNP在臨床療效、改善患者癥狀方面優(yōu)于硝普鈉，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。龔博君等[15]進一步對rhBNP和硝普鈉治療充血性心力衰竭的療效做了Meta分析，結(jié)果顯示，rhBNP治療充血性心力衰竭患者，在降低血漿腦鈉肽及內(nèi)皮素、改善左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、每搏量（SV）及每分輸出量（CO）上優(yōu)于硝普鈉；在對去甲腎上腺素的影響上，rhBNP與硝普鈉治療無明顯差異。劉倩等[16]有關(guān)rhBNP對比常規(guī)藥物治療充血性心力衰竭的Meta分析顯示，rhBNP治療充血性心力衰竭患者，在降低血漿BNP及B型鈉尿肽前體（pro-BNP）、改善LVEF和對炎癥因子C反應(yīng)蛋白的影響上優(yōu)于常規(guī)治療。廖佳芬等[17]有關(guān)rhBNP在治療中國人群急性心衰患者療效和安全性的Meta分析表明，在提高LVEF，降低左室舒張末期容積，降低N末端B型鈉尿肽前體（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）水平，心功能改善有效率方面，rhBNP組優(yōu)于常規(guī)治療組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。巫菲等[18]系統(tǒng)評價急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后、早期靜脈應(yīng)用rhBNP的療效顯示，實驗組（在對照組的基礎(chǔ)上加用rhBNP）在腦鈉肽改變、LVEF和血漿醛固酮改變方面均大于對照組，而對于心力衰竭發(fā)生率，實驗組小于對照組。中國人群急性心肌梗死患者行PCI術(shù)后早期靜脈應(yīng)用新活素可抑制心室重構(gòu)，改善心功能，降低心力衰竭發(fā)生率，具有較好的臨床療效[18]。

上述的一系列系統(tǒng)評價均表明，rhBNP在治療心力衰竭方面比傳統(tǒng)藥物有明顯的優(yōu)勢，同時研究者也就rhBNP與新型心衰治療藥物左西孟旦（levosimendan）做了一系列比較。袁方等[19]研究表明，急性失代償性心力衰竭患者靜脈滴注左西孟旦較rhBNP能更好地改善左心室的收縮功能，兩者均具有腎臟保護作用。對于低心排量伴收縮壓降低的患者更傾向于選擇左西孟坦。張春曉[20]和胡燕雄[21]認為，左西孟旦較rhBNP能更好地提高LVEF，改善左心室收縮功能，左西孟旦和rhBNP均具有腎臟保護作用，rhBNP利尿效果優(yōu)于左西孟旦。

3 腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭治療中的研究進展

腦啡肽酶抑制劑（neprilysin inhibitor，NEPI）可使鈉尿肽降解最小化，因此，通過腦啡肽酶抑制劑來提高鈉尿肽水平，可能成為治療心力衰竭的新靶點。由于腦啡肽酶有多種底物，NEPI可以使鈉尿肽、緩激肽濃度升高而舒張血管，但同時也使得血管緊張素Ⅰ、Ⅱ和內(nèi)皮素-1濃度升高，兩者作用相互抵消，故單獨使用NEPI抑或?qū)π牧λソ邲]有太大影響[22，23]。故科研人員將藥品研發(fā)轉(zhuǎn)向雙重抑制，即同時抑制RAAS和NEP。沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑類藥物，也是其代表藥物，該藥于2017年7月在中國獲批上市。它是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑（NEPI）沙庫巴曲兩種成分以1∶1摩爾比例配制而成的復(fù)合物，同時具有ARB和NEPI的作用，可以通過同時抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，起到利鈉利尿、舒張血管以及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用。

Solomon SD等[24]作了一項隨機、雙盲、多中心、平行對照試驗，共納入149例NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級的心力衰竭患者，患者LVEF≥45%，NT-proBNP>400 pg·mL-1；所有患者隨機接受沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid或纈沙坦160 mg bid治療。隨訪36周發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦治療后NT-proBNP水平、肌鈣蛋白T（TnT）水平均有顯著下降，且沙庫巴曲纈沙坦組嚴重不良事件發(fā)生率較纈沙坦更低（15%vs.20%）。Mc-Murray JJ等[25]在一項多中心、隨機、雙盲試驗中（共納入8442例，NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級的BNP水平升高的HFrEF患者，LVEF≤40%），所有患者隨機接受沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid或依那普利10 mg bid治療，并隨訪27個月的研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在降低射血分數(shù)、降低慢性心力衰竭患者死亡率、因心力衰竭住院的風險、全因死亡率方面優(yōu)于依那普利，且心力衰竭癥狀和體力限制得到了明顯改善。

由于沙庫巴曲纈沙坦在中國上市時間較短，可獲取的臨床研究有限。李彥芬等[26]分別選取42例慢性心衰患者，對照組在一般治療的基礎(chǔ)上加用80mg纈沙坦口服，治療組在一般治療的基礎(chǔ)上加用50 mg沙庫巴曲纈沙坦口服，結(jié)果顯示，對心衰患者在一般治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦，不僅可以明顯改善患者的血漿去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）、醛固酮（aldosterone，ALD）的水平，且顯著改善患者血清sCD40L（人可溶性CD40配體）、sICAM-1（可溶性細胞間粘附因子-1）、sFas（可溶性Fas）、sFasL（可溶性Fas配體）、以及cTnI（肌鈣蛋白I）、MMP-9（基質(zhì)金屬蛋白酶-9）的水平。張輝等[27]選取72例NYHA心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級且左室射血分數(shù)<40%的缺血型心肌病患者，隨機分為試驗組和對照組，分別服用沙庫巴曲纈沙坦或依那普利；應(yīng)用高分辨率超聲在治療前后分別檢測兩組患者的血管擴張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）及頸動脈內(nèi)中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦治療可更顯著地改善缺血型心肌病心力衰竭患者的肱動脈FMD。

4 結(jié)語與展望

重組人腦利鈉肽和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑作為新一代的抗心力衰竭藥物相繼應(yīng)用于臨床，具有老一代抗心力衰竭藥物難以比擬的作用，為廣大的臨床醫(yī)生進行治療心力衰竭提供了更多選擇，應(yīng)用前景廣闊。

目前大多數(shù)重組人腦利鈉肽與沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)研究均來源于國外的臨床藥物實驗，沙庫巴曲纈沙坦在中國上市銷售近一年，國內(nèi)研究數(shù)據(jù)相對較少、樣本量小、總體質(zhì)量不高，缺少多中心、大樣本數(shù)據(jù)，仍需國內(nèi)外大量的臨床研究進一步證實，其不良反應(yīng)和長期療效也需深入研究。