郝培培 費小陽

浙江省杭州市婦產科醫(yī)院 (310000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見的女性內分泌疾病，是不孕癥的主要原因之一。2013年美國內分泌學會和歐洲內分泌學會在“內分泌學會的多囊卵巢綜合征診治指南”中對“PCOS合并無排卵的患者”建議首選克羅米芬或其他類似物的雌激素調節(jié)藥物(如來曲唑)[1]。來曲唑(LE)是治療多囊卵巢綜合征的一線促排卵藥物。本研究探討來曲唑聯合人絕經期促性腺激素(HMG)治療PCOS效果及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年8月—2017年3月本院收治的PCOS患者190例(共410個周期)。納入標準：①根據臨床表現、超聲及實驗室檢查確診為多囊卵巢綜合征[2]；②不孕1～4年；③男方精液檢查正常；④對來曲唑藥物無過敏反應；⑤治療前1個月內未服用過促性激素藥物[3]。排除標準：①男方精液檢查異常；②患有生殖器器質性疾??；③患有嚴重心、肝腎等疾病；④甲狀腺功能異常；⑤患有糖尿?。虎藓喜⑵渌麅确置诩膊4]。采用隨機數字表方法分為觀察組和對照組。觀察對象知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

觀察組使用LE聯合HMG治療：月經第3～5d始口服 LE(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，2.5mg)2.5～5.0mg/d，共5d，同時隔日肌內注射 HMG 75U/d(珠海麗珠制藥，75U/支)，根據卵泡發(fā)育情況逐漸將劑量增加至150U，1次/d[5]。對照組使用LE治療：于月經來潮或出現撤退性出血的第3～5d 始口服LE2.5～5.0mg/d，共5d[6]。兩組均于月經第10d始監(jiān)測卵泡，待優(yōu)勢卵泡直徑18mm時肌內注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)5000U或1000U，注射后24h B超監(jiān)測卵泡是否破裂，并囑患者24～36h同房。

1.3 觀察指標

①臨床效果判定標準：卵泡直徑≥16mm為有效，<16mm為無效[7]。臨床妊娠率為超聲診斷妊娠的周期數/總周期數。②不良反應，治療后發(fā)生不良反應，主要包括月經紊亂、乳房脹痛、惡心嘔吐、乏力等。③治療前后(6周)檢測生殖激素。④采用Bishop宮頸評分法對治療前后宮頸情況評分，檢測治療前后子宮內膜厚度[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組基本情況比較

觀察組共100例(231個周期)，年齡(25.3±2.8)歲(21～36)歲，病程(1.9±0.6)年(1～4)年；對照組90例(179個周期)，年齡(26.3±2.1)歲(21～35)歲，病程(1.6±0.5)年(1～3)年。兩組年齡和病程比較無差異(P>0.05)。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組臨床有效率和妊娠率均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較(個)

2.3 兩組不良反應情況比較

不良反應發(fā)生率觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組生殖激素水平比較

治療后兩組促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平均升高，但觀察組低于對照組(均P<0.05)；兩組睪酮(T)水平均降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表2 兩組不良反應情況比較[周期(%)]

表3 兩組治療前后生殖激素水平比較

*與治療前比較#與對照組比較P<0.05

2.5 兩組子宮內膜厚度及宮頸評分對比

子宮內膜厚度和宮頸評分治療前兩組比較無差異(P>0.05)；治療后兩組均較治療前升高，且觀察組均高于對照組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后子宮情況比較

*與治療前比較#與對照組比較P<0.05

3 討論

多囊卵巢綜合征中71%因不孕就診，有效的促排藥物對臨床很有意義[9]。來曲唑為芳香化酶抑制劑，作用機制包括中樞性排卵機制和外周性誘導排卵機制。中樞性排卵機制是通過負反饋效應使垂體分泌更多的卵泡激素，達到促排卵目的[10]；外周性誘導排卵機制則是對雄激素轉化成雌激素的過程產生阻斷，減少卵巢內雄激素蓄積，降低胰島素生長因子表達，從而提高卵巢對激素的反應性，發(fā)揮促排卵作用[11]。此外，來曲唑可作用于子宮內膜和宮頸，增加周期子宮內膜厚度，改善精子穿行環(huán)境，為受精卵提供著床條件。來曲唑停藥后，機體會建立正常的負反饋調節(jié)機制，避免多個卵泡同時發(fā)育生長，有效降低對卵巢刺激[12]。HMG通過與FSH受體結合促進卵泡生長及雌二醇分泌[13]。有報道稱HMG穩(wěn)定性較差、不耐熱，不宜長期使用[14]。本次研究中，兩組治療后子宮內膜厚度和宮頸評分均上升，且觀察組優(yōu)于對照組，說明來曲唑和HMG聯合治療改善患者宮頸條件更佳，臨床治療具有一定優(yōu)勢。

有研究表明，患者服用來曲唑后子宮內膜表面會產生吞飲泡，說明來曲唑激發(fā)了患者子宮內膜的種植窗，并可平穩(wěn)維持此狀態(tài)。通過芳香化酶抑制劑有效改善對卵巢刺激卵泡產生的激素反應，有助于排卵不規(guī)律患者逐漸形成穩(wěn)定的排卵周期。同時，來曲唑具有較高的生物利用度、較短的半衰期[15]。服用1h后達到最高血藥濃度，并迅速分布于卵巢、內分泌系統(tǒng)。HMG用于LE后續(xù)聯合用藥可增加卵巢對Gn的敏感性，降低Gn用量，控制募集卵泡數目，有效減少卵巢過度刺激。用藥量減少也降低了對胃腸道不良反應、月經紊亂、乳房脹痛等不適。本研究中，觀察組臨床治療效果優(yōu)于對照組，不良反應少于對照組，說明來曲唑聯合HMG治療多囊卵巢綜合征具有良好效果，同時可降低治療過程中不良反應的發(fā)生率，安全性較佳。

來曲唑可選擇性抑制雄雌激素轉變，促進卵泡生長和發(fā)育，具有特異性和可逆性，可直接作用于下丘腦和垂體，有效降低體內雌激素水平；可參與到下丘腦和垂體的負反饋調節(jié)，增加促黃體生成素和促卵泡激素釋放，促進卵泡生長發(fā)育。此外，來曲唑可與血液中的亞鐵血紅蛋白中的鐵結合，增強芳香化酶抑制劑活性位點競爭力，減少機體內雌激素形成，使體內雌激素水平進一步降低。本研究治療后觀察組T、LH、FSH以及E2水平均低于對照組，說明來曲唑聯合HMG治療可更好地改善患者生殖激素水平，對妊娠結局具有良好效果。

綜上所述，多囊卵巢綜合征患者應用來曲唑聯合HMG治療效果更好，不良反應發(fā)生率小，同時還可以調節(jié)生殖激素，改善患者子宮狀態(tài)，值得臨床應用。