基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析挖掘劉健教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律

陳夢娜 劉健 齊亞軍 任磊 江宇航 文建庭

【摘 要】目的：應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析對劉健教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的處方用藥進(jìn)行分析，探討其治療本病的用藥規(guī)律。方法：收集劉健教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的4600首處方，應(yīng)用Excel 2015建立數(shù)據(jù)庫歸納數(shù)據(jù)，進(jìn)行頻數(shù)分析，使用SPSS 23.0、SPSS Modeler 14.2進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。結(jié)果：①健脾化濕藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥4類為劉健教授常用藥物，大部分藥物使用頻率高達(dá)50%。②關(guān)聯(lián)規(guī)則得出置信度與關(guān)聯(lián)度較高的藥物組合：紅花-桃仁，蒲公英-白花蛇舌草，陳皮-姜半夏等。③聚類分析得出，紅花、桃仁、茯苓、陳皮、丹參、甘草、薏苡仁、蒲公英、威靈仙、山藥、豨薟草、白花蛇舌草、澤瀉，雞血藤，麥芽、忍冬藤，杜仲、白術(shù)、黃芩，姜半夏等5組。結(jié)論：劉健教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥特點(diǎn)鮮明，強(qiáng)調(diào)從脾論治，并配伍活血化瘀、清熱解毒、祛風(fēng)除濕類中藥，同調(diào)肝脾腎，補(bǔ)虛瀉實(shí)，標(biāo)本兼治。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;用藥規(guī)律;關(guān)聯(lián)規(guī)則;聚類分析;劉健

On Professor LIU Jians Medication Rules in Treating Rheumatoid Arthritis Based on Association Rule and Cluster Analysis

CHEN Meng-na，LIU Jian，QI Ya-jun，REN Lei，JIANG Yu-hang，WEN Jian-ting

【ABSTRACT】Objective：To analyze Professor LIU Jian's medication rules in the treatment of rheumatoid arthritis using association rules and cluster analysis.Methods：A total of 4600 prescriptions from Professor Liu Jian for rheumatoid arthritis were collected，and the database was established by Excel 2015 to summarize the data and analyze the frequency.SPSS 23.0 and SPSS Modeler 14.2 were used for data mining.Results：①Four categories? of medicinals were commonly used by Professor LIU Jian（most of them with frequency up to 50%），i.e.medicinals of invigorating spleen and removing dampness，medicinals of clearing away heat and toxin，medicinals of promoting blood circulation and removing blood stasis，medicinals of removing wind and dampness.②According to the association rules，the drug combinations with higher confidence and association were Honghua（Flos Carthami）and Taoren（Semen Persicae），Pugongying（Herba Taraxaci）and Baihuasheshecao（Herba Hedyotis Diffusae），Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae）-Jiangbanxia（Rhizoma Pinelliae Praeparatum）.③ Cluster analysis showed that there were five groups：Honghua（Flos Carthami），Taoren（Semen Persicae），F(xiàn)uling（Poria），Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae），Danshen（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae），Yiyiren（Semen Coicis），Pugongying（Herba Taraxaci），Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），Shanyao（Rhizoma Dioscoreae），Xixiancao（Herba Siegesbeckiae），Baihuasheshecao（Herba Hedyotis Diffusae），Zexie（Rhizoma

Alismatis）;Jixueteng（Caulis Spatholobi）;

Maiya（Fructus Hordei Germinatus），

Rendongteng（Caulis Lonicerae Japonicae）;

Duzhong（Cortex Eucommiae），Baizhu（Rhizoma Atractylodis Macrocephalae），Huangqin（Radix Scutellariae）;Jiangbanxia（Rhizoma Pinelliae Praeparatum）.Conclusion：Professor Liu Jians treatment for rheumatoid arthritis has distinct characteristics，emphasizing treating the spleen，combining medicinals of promoting blood circulation and removing blood stasis，medicinals of clearing heat and detoxification，and medicinals of eliminating wind and dampness，regulating the liver，spleen and kidney，correcting deficiency and excess，and targeting the root causes and symptoms simultaneously.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;medication rule;association rule;cluster analysis;LIU Jian

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。我國RA發(fā)病率約為0.32%～0.36%，是造成人群喪失勞動力和殘疾的主要原因之一[1]。

當(dāng)前，西醫(yī)對于RA的治療以緩解炎癥和控制疾病發(fā)展為主要目的，藥物主要有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素（GCs）及生物制劑，但價格昂貴，且有一系列不良反應(yīng)，如NSAIDs會導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)及心血管風(fēng)險事件的增加，DMARDs可能會誘導(dǎo)免疫缺陷，GCs不良反應(yīng)較多[2]。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。中醫(yī)治療痹證有豐富的經(jīng)驗(yàn)，具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)、全面兼顧和個體化治療的優(yōu)勢，并可減少西藥的不良反應(yīng)。

劉健教授是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師，一直致力于研究新安醫(yī)學(xué)痹證理論與臨床風(fēng)濕病學(xué)，在立足經(jīng)典的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)，提出痹病“從脾論治”。本研究主要基于數(shù)據(jù)挖掘，探索劉健教授運(yùn)用中藥治療RA的用藥配伍規(guī)律，具有真實(shí)性、可靠性及全面性，為RA的中醫(yī)藥治療在辨證論治思路方面提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年6月至2017年6月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科劉健教授診治的RA患者，所取患者就診次數(shù)均 > 1 次且開有中藥處方，取每位患者首診處方，共4600首，涉及藥物400味。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中提出的尪痹診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的最新RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評分系統(tǒng)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～75歲;③病歷信息完整;④內(nèi)服中藥治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他自身免疫性疾病者;②妊娠或哺乳期婦女;③合并循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者。

1.5 數(shù)據(jù)分析 所有數(shù)據(jù)規(guī)范化處理后再進(jìn)行分析，中藥名根據(jù)全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]與《中華人民共和國藥典》[6]進(jìn)行統(tǒng)一，防止異名同藥。

1.5.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將資料輸入Excel 2015表中，建立數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計(jì)處方中出現(xiàn)頻率較高的藥物，并根據(jù)高頻藥物性味歸經(jīng)，歸納總結(jié)治療規(guī)律。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將使用頻次較高的前20味中藥導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 14.2，使用其Apriori模塊為挖掘工具，進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

1.5.3 聚類分析 使用SPSS 23.0中系統(tǒng)聚類法對使用頻率前20味藥物進(jìn)行聚類分析。通過分析將數(shù)據(jù)中相似度大的數(shù)據(jù)歸為一類，把相互疏遠(yuǎn)的歸為不同的一類[7]，從而分析劉健教授臨床治療RA的用藥規(guī)律。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次分析 使用最為頻繁的前20味中藥，茯苓、薏苡仁屬健脾化濕藥;蒲公英、白花蛇舌草、黃芩屬清熱解毒藥;丹參、桃仁、紅花、雞血藤屬活血化瘀藥;威靈仙、豨薟草屬祛風(fēng)除濕藥。見表1。

2.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置最小支持度為20%，最小置信度為70%，進(jìn)行藥物兩項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析，提取前項(xiàng)與后項(xiàng)支持度、置信度較高的前10組藥物，結(jié)果見表2。

2.3 聚類分析 選取應(yīng)用頻次前20味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類結(jié)果見表3，聚類情況見圖1。

3 討 論

本研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對劉健教授治療RA的用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分析。從表1可知，劉健教授喜用4類藥物：一是健脾化濕藥，如茯苓、陳皮、薏苡仁、山藥;二是清熱解毒藥，如蒲公英、白花蛇舌草、黃芩;三是活血化瘀藥，如丹參、桃仁、紅花、雞血藤;四是祛風(fēng)除濕藥，如威靈仙、豨薟草。脾胃虛弱，運(yùn)化失職，筋骨不得濡養(yǎng)，不榮則痛，致關(guān)節(jié)屈伸不利，活動受限，濕熱外邪侵犯關(guān)節(jié)、筋骨，不通則痛，致關(guān)節(jié)紅腫疼痛、變形，選用杜仲補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨，忍冬藤疏風(fēng)通絡(luò)兼清熱。另外RA患者臨床上除關(guān)節(jié)局部癥狀，還常見脾虛而致四肢乏力、肌肉消瘦，以及脾濕不運(yùn)，胃氣不舒而致脘脹悶不舒、食欲減退，選用麥芽健脾開胃、和中消食，姜半夏燥濕化痰健脾。表2得出關(guān)聯(lián)度及置信度較高的藥物組合有：紅花、桃仁，蒲公英、白花蛇舌草，陳皮、姜半夏，丹參、桃仁，丹參、紅花，茯苓、白花蛇舌草，薏苡仁、白花蛇舌草，茯苓、紅花，茯苓、威靈仙，薏苡仁、澤瀉。從藥對中不難發(fā)現(xiàn)，劉健教授常將4類藥物相須為用、相使為用、交叉配伍為用。前3對藥物中：紅花配伍桃仁達(dá)到活血化瘀、通經(jīng)止痛之功效，蒲公英配伍白花蛇舌草達(dá)到清熱解毒之功效，陳皮配伍姜半夏具有理氣健脾、燥濕化痰的作用。

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇，與古籍中記載的“尪痹”等臨床表現(xiàn)類同。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RA是以虛實(shí)夾雜為主要表現(xiàn)的慢性虛損性疾病，如《濟(jì)生方》云：“皆因體虛，腠理空虛，受風(fēng)寒濕氣而成痹也?！眲⒔〗淌谡J(rèn)為，RA發(fā)病，正氣不足為本，外感六淫諸邪為標(biāo)，痰瘀互結(jié)為病理關(guān)鍵[8-9]。痰瘀的產(chǎn)生主要責(zé)之于內(nèi)外合邪，脾虛濕盛，血滯為瘀，濕聚為痰，釀成痰飲瘀血，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹變形、皮下結(jié)節(jié)、屈伸不利等，發(fā)為痹病。劉健教授將RA的發(fā)生分為活動期和緩解期，活動期有風(fēng)寒阻絡(luò)型和濕熱痹阻型，緩解期有痰瘀阻脈型和氣血虧虛型。針對脾虛的致病特點(diǎn)，健脾化濕藥在處方中使用較多，如茯苓是劉健教授運(yùn)用健脾化濕法治療RA的關(guān)鍵藥物，脾虛則濕盛，濕盛則壅脾，利水滲濕藥能利水消腫，濕無所聚，痰無所生，則脾氣健旺。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓總?cè)颇芤种菩∈蟮拿庖叻磻?yīng)，對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有治療作用[10]。瘀血是痹證的重要致病因素及病理產(chǎn)物，祛邪以活血化瘀為主。研究表明，紅花注射液能有效改善活動期RA患者臨床癥狀及炎癥指標(biāo)[11]。

從表3可以看出，劉健教授治療RA常用藥物配伍。從圖1可以看出，結(jié)果聚為5類時效果較好。聚1類為紅花、桃仁、茯苓、陳皮、丹參、甘草、薏苡仁、蒲公英、威靈仙、山藥、豨薟草、白花蛇舌草、澤瀉。劉健教授認(rèn)為，痹證為內(nèi)外合邪所致，主要以脾胃虛弱為主，氣血生化之源不足，營衛(wèi)不和，筋脈無以濡養(yǎng)，發(fā)為痹證[12]，茯苓、陳皮、薏苡仁、澤瀉、山藥、甘草配伍益氣健脾而利水滲濕。若外來風(fēng)寒濕熱邪乘虛入侵，氣血津液代謝失調(diào)，內(nèi)生痰飲瘀血，阻滯筋骨關(guān)節(jié)，不通則痛，桃仁、紅花、丹參、威靈仙、豨薟草配伍既可祛外邪又可清除內(nèi)之瘀血，蒲公英、白花蛇舌草清熱解毒又利濕。聚2類為雞血藤，具有活血止痛、舒筋通絡(luò)之功，現(xiàn)代藥理研究表明，雞血藤總黃酮對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有治療作用[13]。聚3類為麥芽、忍冬藤，有健脾消食、清熱解毒之功，劉健教授認(rèn)為脾胃虧虛為RA患者的常見特點(diǎn)，治療應(yīng)注重顧護(hù)脾胃。大量基礎(chǔ)與臨床研究表明，忍冬藤等清熱解毒藥可以減輕炎癥反應(yīng)[14]。聚4類為杜仲、白術(shù)、黃芩，劉健教授認(rèn)為肌肉筋骨為風(fēng)濕病的主要病位，脾腎虛損，則肌肉筋骨失養(yǎng)，外邪乘虛而入，杜仲、白術(shù)、黃芩配伍既補(bǔ)腎健脾益氣，又具清熱燥濕之功。聚5類為姜半夏，半夏可燥濕化痰、開胃健脾。

綜上所述，劉健教授認(rèn)為RA發(fā)病的內(nèi)因是脾胃虛弱，外因多為風(fēng)寒濕熱邪，同時重視痰飲瘀血在發(fā)病中的作用。在治療上強(qiáng)調(diào)從脾論治，注意顧護(hù)脾胃，多用健脾化濕類藥物，并配伍活血化瘀、清熱解毒、祛風(fēng)除濕類中藥。在疾病活動期，強(qiáng)調(diào)祛邪與扶正并舉，主要以清熱解毒、通絡(luò)止痛為主，以健脾化濕為輔;在疾病緩解期，強(qiáng)調(diào)益氣健脾，以健脾化濕為主，以活血祛瘀、通絡(luò)止痛為輔。

4 參考文獻(xiàn)

[1] 張旭飛，李振彬，刁玉曉，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎共病的臨床特點(diǎn)及危險因素分析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（3）：13-17.

[2] 邱勇，陳龍全，劉紅.糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的運(yùn)用[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（2）：53-55. 115-116.

[3] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：29-30.

[4] VILLENEUVE E，NAM J，EMERY P.2010 ACR-EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis[J].Rev Bras Reumatol，2010，50（5）：481-483.

[5] 唐德才，吳慶光.中藥學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：37-384.

[6] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：11-380.

[7] 饒媛，邱仕君.基于聚類分析的鄧鐵濤教授臨床用藥規(guī)律探討[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，11（7）：5-7.

[8] 郭錦晨，劉健，忻凌，等.基于HIS4000份病歷探討從脾論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的配伍規(guī)律[J].世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2017，19（12）：1954-1959.

[9] 劉健.風(fēng)濕病中醫(yī)臨床思維[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2010，22（9）：753-761.

[10] 謝健航，林嘉，雷林生，等.茯苓總?cè)埔种菩∈竺庖叻磻?yīng)及治療大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥藥理與臨床，2016，32（6）：89-92.

[11] 鄭福增，范圍，孟慶良，等.紅花注射液對活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎纖維蛋白原D-二聚體的影響[J].河南中醫(yī)，2018，38（10）：1594-1598.

[12] 劉健，萬磊，黃傳兵.脾虛致痹探討[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（6）：2440-2444.

[13] 劉仰斌，張志花.雞血藤總黃酮對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].醫(yī)學(xué)研究與教育，2014，31（5）：1-4.

[14] 王青，蘇聰平，張惠敏，等.從炎性反應(yīng)角度探討清熱解毒藥的作用機(jī)制[J].中國中藥雜志，2018，43（18）：3787-3794.

收稿日期：2019-04-23;修回日期：2019-07-18