賈影 趙靜雅 吳亞琴

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.浙江省立同德醫(yī)院

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）最主要的微血管并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的首要原因[1]。研究發(fā)現(xiàn)，DN一旦進(jìn)入大量蛋白尿期，進(jìn)展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍[2]。在我國血透患者中，DN患者位居第2位，給患者、家庭、社會(huì)以及國家?guī)砹司薮蟮慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。因此，DN的防治值得高度重視。

目前國內(nèi)外針對(duì)DN的西醫(yī)治療主要以控制血壓、調(diào)節(jié)血糖、糾正脂質(zhì)代謝紊亂為主[4-5]，但仍不能完全有效地延緩DN的進(jìn)展。DN屬于祖國醫(yī)學(xué)的“水腫”“尿濁”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，本虛為脾虛、腎虛、氣陰兩虛漸至陰陽俱虛，標(biāo)實(shí)為水濕、瘀血、痰濁、濁毒[6]。研究表明，中藥及其復(fù)方制劑在改善DN患者臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面具有一定的優(yōu)勢，是臨床上治療本病的重要干預(yù)手段[7]。而針灸具有雙向調(diào)節(jié)及整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，能夠疏通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀，與中藥飲片比較，治療簡便、價(jià)格低廉，患者無需長期服藥，針灸治療DN在臨床上也日益得到重視。筆者所在團(tuán)隊(duì)前期通過Meta分析已經(jīng)證實(shí)了針灸療法能夠改善DN患者腰酸、浮腫、肢體麻木、尿頻等癥狀，還能夠降低血糖及血脂，減少尿蛋白的排泄，以及延緩腎功能的惡化[8]。故本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)一步分析現(xiàn)代臨床針灸治療DN的選穴規(guī)律，為臨床治療本病提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 通過計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang database）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc），以及英文數(shù)據(jù)庫 Pubmed、The Cochrane Library及EMbase數(shù)據(jù)庫，檢索年限自建庫起至2018年12月31日，語言不限。中文檢索詞：針灸、針刺、灸、艾灸、穴位、糖尿病腎病、消腎、腎消、下消、消渴病腎勞、微量白蛋白、蛋白尿；英文檢索詞：acupuncture、acupressure、acupoint、moxibustion、diabetic nephropathies、diabetic nephropathy、diabetic kidney disease、diabetic renal disease、diabetes nephropathy、diabetes kidney disease、diabetes renal disease。治療方法主題詞：針灸、針刺、灸、艾灸、穴位；病名主題詞：糖尿病腎病、消腎、腎消、下消、消渴病腎勞、微量白蛋白、蛋白尿，英文主題詞和中文對(duì)應(yīng)。治療方法主題詞和病名主題詞兩者分開檢索，各自組間用“OR”連接，保留檢索歷史，合并兩次檢索歷史，選擇“AND”進(jìn)行檢索即可得出檢索結(jié)果。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Quasi-randomized controlled trial，Quasi-RCT），無論是否使用盲法。

1.2.2 研究對(duì)象 （1）DM的診斷符合2019年美國糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）DN的診斷滿足以下任一項(xiàng)即可：①大量白蛋白尿，尿白蛋白排出率異常的定義參照2014年《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》[2]；②糖尿病視網(wǎng)膜病變伴微量白蛋白尿；③10年以上病程的1型DM患者出現(xiàn)微量白蛋白尿。

1.2.3 干預(yù)措施 以針刺、艾灸、穴位注射、耳穴貼壓、穴位埋線、穴位脈沖、穴位敷貼等針灸療法為主要治療手段，單獨(dú)或結(jié)合其他方法治療的文獻(xiàn)均應(yīng)納入，并且必須有完整明確的穴位組成。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（2）純理論探討的綜述類文獻(xiàn)；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類研究；（4）個(gè)案報(bào)道及無規(guī)律性的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等。同一單位同一時(shí)間段內(nèi)容重復(fù)的研究和報(bào)道，選取內(nèi)容最全面的一篇。

1.4 數(shù)據(jù)的預(yù)處理和數(shù)據(jù)庫的建立

1.4.1 腧穴名稱的規(guī)范化 參照國家標(biāo)準(zhǔn)《腧穴名稱與定位》[10]對(duì)腧穴的名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，將腧穴別名、特定穴名稱統(tǒng)一規(guī)范為國家標(biāo)準(zhǔn)的腧穴名稱。

1.4.2 數(shù)據(jù)的提取、錄入 2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，而后交叉核對(duì)，若遇分歧，討論解決或交由第3位研究者裁決。提取所納入文獻(xiàn)中的重要信息，錄入到針灸處方表中，需提取的內(nèi)容包括：文獻(xiàn)編號(hào)、發(fā)表日期、第一作者、各種針灸療法、所選腧穴名稱、歸經(jīng)、腧穴所在部位和特定穴情況，建立文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 描述性分析方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)最終納入的針灸處方中的腧穴、歸經(jīng)、分布部位和特定穴進(jìn)行頻次、頻率分析，頻率是針灸處方中腧穴選用頻次所占百分比，不同經(jīng)絡(luò)和部位的選穴頻率是其所選用腧穴數(shù)量占腧穴總數(shù)的百分比。

1.5.2 聚類分析方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)高頻腧穴進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，并繪制垂直冰柱圖和組間聯(lián)接的聚類樹狀圖。

1.5.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法 采用可視化數(shù)據(jù)挖掘軟件SPSS Clementine 12.0，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則中的Apriori算法，設(shè)置最小置信度和支持度，對(duì)高頻腧穴進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

本研究經(jīng)文獻(xiàn)篩選后最終納入78篇，其中13篇文獻(xiàn)存在辨證取穴針灸處方不同的情況，最終納入110條針灸處方。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.1 針灸治療DN常用腧穴頻次、頻率分析 110個(gè)針灸處方中用于治療DN的腧穴共75個(gè)（含經(jīng)外奇穴3個(gè)），腧穴總體使用頻次為732次，使用頻次前20位的腧穴見表1。

表1 針灸治療DN常用腧穴頻次、頻率分析（前20位）

2.2 針灸治療DN腧穴-經(jīng)脈關(guān)聯(lián)分析 針灸治療DN所選腧穴在各十二正經(jīng)中除手太陽小腸經(jīng)以外均有分布，還分布于任督二脈和經(jīng)外奇穴。其中，足太陽膀胱經(jīng)、足太陰脾經(jīng)和足陽明胃經(jīng)的腧穴選用頻次最高，分別為195次、121次和113次，總計(jì)429次，占總頻次的58.61%，腧穴-經(jīng)脈關(guān)聯(lián)分析見表2。

表2 針灸治療DN腧穴-經(jīng)脈關(guān)聯(lián)分析

2.3 針灸治療DN特定腧穴頻次頻率分析 本研究發(fā)現(xiàn)，75個(gè)腧穴中有58個(gè)是特定穴，占77.33%。其中五輸穴無論是頻次還是所用腧穴數(shù)量，均居首位，特定腧穴的使用頻次、頻率見表3。

表3 針灸治療DN特定腧穴頻次頻率統(tǒng)計(jì)表

2.4 針灸治療DN腧穴-部位關(guān)聯(lián)分析 把人體分為頭頸部、胸腹部、背腰部（含骶部和臀部）、上肢部、下肢部5個(gè)部分，結(jié)果顯示，針刺治療DN所用腧穴無論是使用頻次還是用穴數(shù)量，均以下肢和背腰部最多，下肢和背腰部腧穴使用頻率共75.41%。見表4。

表4 針灸治療DN腧穴-部位關(guān)聯(lián)分析

2.5 針灸治療DN高頻腧穴聚類分析 對(duì)使用頻次前20位的腧穴進(jìn)行聚類分析，根據(jù)垂直冰柱圖，當(dāng)群集數(shù)為5時(shí)，可形成5個(gè)有效聚類群：涌泉-肺俞-氣海-豐隆-曲池-太沖-合谷、中脘-地機(jī)-血海-天樞、關(guān)元-脾俞-胃脘下俞-肝俞、陰陵泉-三陰交-太溪、腎俞-足三里。見圖2。

圖2 垂直冰柱圖

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件中的系統(tǒng)聚類組間聯(lián)接法建立模型，根據(jù)聚類樹狀圖將前20位的高頻腧穴形成6條有效聚類群：聚一類，腎俞-足三里；聚二類，太溪-三陰交；聚三類，胃脘下俞-肝俞-脾俞-陰陵泉-關(guān)元；聚四類，肺俞-涌泉-氣海；聚五類，曲池-豐隆-太沖-合谷；聚六類，中脘-地機(jī)-天樞-血海。見圖3。

圖3 針灸治療DN高頻腧穴聚類樹狀圖

2.6 針灸治療DN腧穴選擇的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用Apriori算法，挖掘使用頻次前20位腧穴的相關(guān)關(guān)系，設(shè)定最小支持度為10%（表示該腧穴組合出現(xiàn)在至少10%的針灸處方中），最小置信度為90%（表示當(dāng)出現(xiàn)前項(xiàng)腧穴時(shí)，出現(xiàn)后項(xiàng)腧穴概率超過90%的針灸處方）。結(jié)果提示，腎俞和足三里同時(shí)出現(xiàn)的支持度最高（62.73%），其次是腎俞-太溪、腎俞-三陰交等。而足三里、陰陵泉、脾俞、腎俞、三陰交置信度高達(dá)100%，關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)，常配伍使用。見表5。

表5 針灸治療DN腧穴選擇的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

DN是DM嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，臨床上可表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿、高血壓、腎功能進(jìn)行性減退，是導(dǎo)致DM患者死亡的主要原因。目前認(rèn)為DN的發(fā)病機(jī)制與糖代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷[11]、血液流變學(xué)改變、氧化應(yīng)激反應(yīng)等關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以降低血液粘度，促進(jìn)細(xì)胞解聚，增加血管彈性，加速血流，改善微循環(huán)，防止血栓形成，調(diào)節(jié)DN患者血液流變學(xué)狀態(tài)以延緩腎功能惡化[12]。亦有學(xué)者基于DN的病機(jī)特點(diǎn)提出以補(bǔ)益脾腎治其本，以分利濁毒、瘀血治其標(biāo)的治療原則，通過調(diào)理脾胃針法補(bǔ)后天而養(yǎng)先天，抑制糖、脂代謝異常造成的進(jìn)行性腎損害，改善腎臟血液灌注情況和腎小球的濾過功能，降低尿蛋白排泄率，改善和修復(fù)機(jī)體氧化損傷，從而保護(hù)腎功能、延緩腎損害[13]。由此可見，針灸治療DN有著切實(shí)可靠的中西醫(yī)理論基礎(chǔ)。

3.1 臟腑辨證結(jié)合經(jīng)絡(luò)辨證 有醫(yī)家認(rèn)為脾氣虧虛是消渴病腎病始動(dòng)因素,腎虛是導(dǎo)致本病發(fā)生、發(fā)展的根本原因[14]。根據(jù)經(jīng)絡(luò)走行，脾胃肝腎等臟腑之氣皆輸注于膀胱經(jīng)第一條側(cè)線上，“經(jīng)脈所過，主治所及”，故針灸刺激足太陽膀胱經(jīng)可調(diào)節(jié)五臟的生理功能，從而能夠治療DN，這與本研究腧穴-經(jīng)脈關(guān)聯(lián)結(jié)果是一致的。故針灸治療DN多從其病位脾腎來論治，選擇經(jīng)脈以膀胱經(jīng)和脾胃經(jīng)為主，與本研究聚類分析提示腎俞多配伍足三里，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中腎俞配伍足三里的支持度最高的結(jié)果相吻合。

3.2 病因病機(jī)論治 《素問·陰陽別論篇》曰：“二陽結(jié)，謂之消?！币虼耍盁帷笔窍什≈匾牟±硪蛩?。蘇克雷等[15]總結(jié)了周仲瑛教授治療DN的經(jīng)驗(yàn)，周仲瑛教授提出從濕熱、燥熱、瘀熱、痰熱論治DN。此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)闡述DN的主要特征如高脂血癥、蛋白尿、血肌酐和尿素氮升高等當(dāng)屬中醫(yī)“痰濕”“濁毒”“瘀血”的范疇[13]。本研究聚類分析提示，太溪和三陰交相配伍，將腎經(jīng)原穴與三條陰經(jīng)的交會(huì)穴合用以滋陰；大腸經(jīng)合穴合谷與曲池穴合用，清熱泄火效果顯著，配伍疏泄肝火的太沖穴，可清解DN患者燥熱偏盛之標(biāo)實(shí)，這與DN陰虛燥熱的基本病機(jī)特點(diǎn)相契合。而且，常用腧穴豐隆為治痰之要穴，可祛除DN痰濕、濁毒之頑邪。聚類分析還發(fā)現(xiàn)，活血化瘀要穴血海、脾經(jīng)郄穴地機(jī)，以及治療“婦人女子癥瘕，血結(jié)成塊，漏下赤白，月事不時(shí)”的天樞穴[16]配伍任脈的中脘穴可治療DN久澀成瘀的瘀血標(biāo)實(shí)證，以上均說明針灸治療DN選穴與其病機(jī)特點(diǎn)密不可分。

3.3 局部取穴規(guī)律 本研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療DN選取腧穴的部位主要集中在下肢和背腰部。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，新生大鼠“足三里”穴與胃的傳入神經(jīng)的感覺纖維在脊髓T12～L5節(jié)段背根內(nèi)存在匯聚與重疊[17]。背屬陽，通過刺激背部腧穴調(diào)節(jié)臟腑功能，便于導(dǎo)邪外出，使機(jī)體達(dá)到陰平陽秘的狀態(tài)[18]，體現(xiàn)了“腧穴所在，主治所及”的治療規(guī)律，這也與本研究發(fā)現(xiàn)特定穴中最常用的為五輸穴，部位多在四肢肘、膝關(guān)節(jié)以下的結(jié)果一致，表明針灸治療DN選穴過程中重視病變局部腧穴的治療作用。

3.4 隨癥取穴規(guī)律 臨床上對(duì)于個(gè)別突出的癥狀，可進(jìn)行隨癥取穴。本研究常用的胃脘下俞作為經(jīng)外奇穴，別名胰俞，是古今治療消渴的經(jīng)驗(yàn)效穴，早在《備急千金要方》[19]中便有記載。研究表明，電針胃脘下俞能顯著增高2型DM大鼠胰腺中胰高血糖素樣肽-1 受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）和胰腺十二指腸同源盒基因-1（pancreatic duodenal homeobox-1，PDX-1）蛋白表達(dá)，并顯著降低空腹血糖[20]。此外，DN患者常出現(xiàn)口渴、咽干、水腫、小便不利等癥狀，聚類分析提示胃脘下俞、脾俞與肝俞配伍，通過健脾和胃、疏肝理氣以治療消渴、咽干；關(guān)元配伍陰陵泉可培補(bǔ)下焦、利水滲濕以改善水腫；肺俞、氣海善于補(bǔ)氣，以治療DN陰虛燥熱日久、津傷耗氣之證。

綜上所述，本研究通過對(duì)針灸治療DN的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)針灸治療DN遵循臟腑辨證結(jié)合經(jīng)絡(luò)辨證、從病因病機(jī)論治、局部取穴和隨癥取穴相結(jié)合的規(guī)律。選取腧穴主要為腎俞、足三里、太溪、三陰交，其中經(jīng)外奇穴使用頻次最高的為胃脘下俞；選取腧穴所屬經(jīng)脈以足太陽膀胱經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、足陽明胃經(jīng)為主，所在部位主要是下肢和背腰部；特定穴選取以五輸穴為最多。根據(jù)系統(tǒng)聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則中的Apriori算法，推薦選穴組合為腎俞-足三里-太溪-三陰交-脾俞-陰陵泉，同時(shí)應(yīng)注意辨病與辨證相結(jié)合，進(jìn)行配伍選穴。本研究結(jié)果為針灸治療DN臨床合理選穴提供了理論依據(jù)。