阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌臨床療效及安全性

樓正達(dá) 駱俊峰 王偉強(qiáng) 徐 建

前列腺癌是一種起源于前列腺上皮組織的惡性腫瘤，患者被診斷常已中晚期，發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移，經(jīng)治療特別是接受內(nèi)分泌治療后，絕大多數(shù)會由激素敏感性前列腺癌進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC 幾乎是所有前列腺癌進(jìn)展的必經(jīng)階段[1]。CRPC經(jīng)過治療后，幾乎均會進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），治療頗為棘手。阿比特龍是一類雄激素受體拮抗劑，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成17-α 羥化酶的雄激素生物合成抑制劑，選擇性干預(yù)細(xì)胞色素P45017（CYP17）酶活性，阻止雄激素的生成[2]。研究發(fā)現(xiàn)，mCRPC 患者應(yīng)用醋酸阿比特龍治療后會產(chǎn)生一些藥物不良反應(yīng)，如肝功能受損、高血壓等[3]。在我國使用該藥物治療mCRPC 患者的時(shí)間還很短，結(jié)論不一。本研究應(yīng)用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC 患者，評估其臨床效果和安全性，為臨床治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016 年7 月—2018 年2 月浙江省義烏市中心醫(yī)院泌尿外科收治的mCRPC 患者84 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組42 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均采用中國抗癌協(xié)會泌尿腫瘤專業(yè)委員會《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》中CRPC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者均出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移；（2）血清睪酮＜50ng/dL 或1.7nmol/L；（3）血清總前列腺特異性抗原（tPSA）進(jìn)展：間隔1 周連續(xù)3 次tPSA 上升，且較最低值升高50%，tPSA 升高絕對值＞2ng/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隱睪、單側(cè)睪丸或缺失睪丸等先天缺陷者；（2）合并心、腦、肝、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或患有其他癌癥，預(yù)計(jì)生存期不超過3 個(gè)月者；（3）既往接受細(xì)胞毒化療或生物療法治療者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組予多西他賽（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號20150827，規(guī)格：20mg/0.5mL）75mg/m2，靜脈滴注，每3 周1 次；潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號2015091，規(guī)格：5mg/片）5mg，每天2 次，口服。觀察組給予醋酸阿比特龍（比利時(shí)，Janssen-Cilag International N.V，批號20160419，規(guī)格：250mg/片）1g，1 天1 次，口服；潑尼松服藥方法同對照組；3 周為1 個(gè)周期，兩組均連續(xù)治療2 個(gè)周期[5]。

2.2 觀察指標(biāo) 分別于治療前后檢測tPSA 和睪酮水平，應(yīng)用DISA2100 型四導(dǎo)程尿流動(dòng)力學(xué)檢查儀評估患者尿流動(dòng)力學(xué)，最大尿流率（MFR）、剩余尿量（PVR）。應(yīng)用Karnofsky（KPS）[6]評分評估患者生活質(zhì)量，總分100 分，分?jǐn)?shù)越高說明生活質(zhì)量越好。觀察兩組患者不良反應(yīng)。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，PSA＜4ng/mL，且維持時(shí)間≥4 周；部分緩解（PR）：腫瘤體積減少≥50%，PSA＜10ng/mL，且維持時(shí)間≥4 周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶體積縮小20%～＜50%，PSA 水平下降＜50%；疾病進(jìn)展（PD）：達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)新病灶。計(jì)算近期有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%[8]。跟蹤觀察患者1 年，評估無進(jìn)展生存期（PFS）。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)，P＜0.05 說明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者一般資料比較 對照組42 例，年齡（64.56±7.09）歲；病程（5.13±0.45）個(gè)月；格里森（Gleason）[9]評分≥8 分18例；骨轉(zhuǎn)移35 例，其他部位轉(zhuǎn)移7 例。觀察組42 例，年齡（64.72±7.14）歲；病程（5.20±0.54）個(gè)月；Gleason評分≥8 分19 例；骨轉(zhuǎn)移34 例，其他部位轉(zhuǎn)移8 例。兩組患者臨床一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者臨床療效和PFS 比較[例（%）]

3.2 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者臨床療效和PFS 比較 觀察組患者RR 和PFS 均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

3.3 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿tPSA、睪酮水平比較 治療后，兩組患者血漿tPSA、睪酮水平均降低（P 均＜0.05）；觀察組患者治療后血漿血漿tPSA、睪酮水平均低于對照組（P 均＜0.05），見表2。

表2 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿tPSA、睪酮水平比較（ng/mL，）

表2 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿tPSA、睪酮水平比較（ng/mL，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：多西他賽聯(lián)合潑尼松治療；觀察組：醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療；tPSA：總前列腺特異性抗原

3.4 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分比較 兩組患者治療后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分均優(yōu)于治療前（P 均＜0.05）；觀察組患者治療后血漿PVR 水平低于對照組，血漿MFR 水平和KPS 評分高于對照組（P均＜0.05），見表3。

3.5 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者不良反應(yīng)比較 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對照組患者出現(xiàn)腹瀉2 例，性欲減退和勃起功能障礙4 例，水腫3 例，關(guān)節(jié)腫脹或不適3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率28.57%（12/42）；觀察組患者出現(xiàn)高血壓、心律失常2例，腹瀉2 例，性欲減退和勃起功能障礙3 例，水腫2例，關(guān)節(jié)腫脹或不適3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率28.57%（12/42），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分比較（mL，）

表3 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分比較（mL，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：多西他賽聯(lián)合潑尼松治療；觀察組：醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療；MFR：最大尿流率；PVR：剩余尿量；KPS 評分：卡氏功能狀態(tài)評分

4 討論

研究表明，mCRPC 患者盡管血清睪酮已達(dá)到去勢水平，但仍可通過腎上腺或腫瘤內(nèi)等性腺外途徑產(chǎn)生雄性激素，其中CYP17 在雄激素的合成過程中起關(guān)鍵作用，能催化孕烯醇酮和孕激素轉(zhuǎn)化為17 羥化中間體，由CYP17A1 代謝成睪酮的前驅(qū)物脫氫表雄酮和雄烯二酮，被17α-羥基類固醇脫氫酶轉(zhuǎn)化成睪酮及二氫睪酮[10]。其中CYP17A1 是其過程中的關(guān)鍵酶，促進(jìn)合成雄激素所必需的前體產(chǎn)物。目前應(yīng)用多西他賽細(xì)胞毒類化療藥物結(jié)合潑尼松等藥物進(jìn)行治療，依然存在效果不佳難題。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者RR 和PFS 結(jié)果均高于對照組（P＜0.05）。雄性激素的持續(xù)性刺激是前列腺癌進(jìn)展的主要因素，即使在去勢抵抗性治療后，患者體內(nèi)的一些細(xì)胞仍能分泌雄性激素，導(dǎo)致mCRPC病情進(jìn)展。醋酸阿比特龍是一種新型的雄激素受體拮抗劑藥物，在體內(nèi)水解成活性代謝產(chǎn)物阿比特龍。CYP17 在睪丸、腎上腺和前列腺組織均有表達(dá)，CYP17 和3β-羥化類固醇脫氫酶/異構(gòu)酶作為阿比特龍的作用靶點(diǎn)。醋酸阿比特龍能夠選擇性抑制CYP17A1 酶活性，阻斷雄激素的合成，抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，有效阻斷腎上腺來源、腫瘤自身合成以及睪丸來源的雄激素生成，減少雄激素的產(chǎn)生，有效控制前列腺的繼續(xù)增長，發(fā)揮抗腫瘤作用[1，11]。

mCRPC 患者前列腺結(jié)構(gòu)發(fā)生病理變化，前列腺正常的血屏障被打破，引起血液和基質(zhì)中tPSA 水平升高。mCRPC 患者因癌癥面積的擴(kuò)大和前列腺體積增大，還影響患者尿流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，對正常排尿造成影響[12-13]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC 患者，能夠顯著下調(diào)患者tPSA、睪酮水平，改善患者前列腺功能。加用非那雄胺能充分發(fā)揮兩種藥物的協(xié)同作用，降低血管內(nèi)皮生長因子和低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，抑制癌癥血管組織的形成，能夠控制和阻斷前列腺癌細(xì)胞的生長，抑制mCRPC 患者前列腺增大，延緩疾病發(fā)展，降低tPSA、睪酮水平，改善患者排尿障礙，減少尿液潴留。非那雄胺具有膀胱疏通作用，間接降低了tPSA 水平[14-15]。研究報(bào)道，部分應(yīng)用醋酸阿比特龍的mCRPC 患者出現(xiàn)不同程度的高血壓、心臟疾病等藥物不良反應(yīng)，但大部分不良反應(yīng)并不需要臨床干預(yù)[16]。本研究結(jié)果也證實(shí)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（P＞0.05），說明采用非那雄胺治療mCRPC，毒副作用較小，安全性較高。

綜上所述，應(yīng)用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC 患者，臨床療效較好，安全性好。