何清柳 張建育 顏醒愚

[摘要] 目的 對(duì)比伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的有效性。方法 回顧性分析2015年1月～2019年3月至我院治療的48例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，分為對(duì)照組（n=24，行伊班膦酸鈉治療）、觀察組（n=24，行唑來膦酸治療）。對(duì)兩組患者治療前和治療3個(gè)療程后疼痛控制效果、不良反應(yīng)、夜間睡眠質(zhì)量、血清堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）進(jìn)行評(píng)估并比較。 結(jié)果 治療前與治療3個(gè)療程后相比，兩組的疼痛均明顯控制，對(duì)照組和觀察組疼痛控制率分別為87.5%、83.3%，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)療程后，兩組的夜間睡眠質(zhì)量均明顯改善（P<0.05），但兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)療程后，兩組的ALP均明顯下降（P<0.05），但兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，均有明顯的臨床療效，能良好地控制疼痛，改善夜間睡眠，明顯降低ALP，副作用小。

[關(guān)鍵詞] 伊班膦酸鈉;唑來膦酸;前列腺癌;骨轉(zhuǎn)移;血清堿性磷酸酶

[中圖分類號(hào)] R737.25 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）30-0083-03

Clinical efficacy of ibandronate and zoledronic acid in treatment of bone metastases of prostate cancer

HE Qingliu ? ZHANG Jianyu ? YAN Xingyu

Department of Urology， the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou ? 362000， China

[Abstract] Objective To compare the effectiveness of ibandronate and zoledronic acid in the treatment of bone metastases of prostate cancer. Methods Forty-eight patients with bone metastases of prostate cancer treated in our hospital from January 2015 to March 2019 were analyzed retrospectively and divided into the control group（n=24， treated with ibandronate） and the observation group （n=24， treated with zoledronic acid）. The pain control effects， adverse reactions， nocturnal sleep quality and serum alkaline phosphatase（ALP） of the two groups were evaluated and compared before treatment and after 3 courses of treatment. Results After 3 courses of treatment， the pain was obviously controlled in both groups compared with that before treatment， and the pain control rate was 87.5% in the control group and 83.3% in the observation group， with no significant difference between the two groups（P>0.05）; There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）; After 3 courses of treatment， the nocturnal sleep quality was significantly improved in both groups（P<0.05）， but the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）; After 3 courses of treatment， the ALP was significantly decreased in the two groups （P<0.05）， but the difference between the two groups was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion Both ibandronate and zoledronic acid have significant clinical effects in the treatment of bone metastases of prostate cancer， can control pain well， improve nocturnal sleep quality and significantly reduce ALP， and have fewer side effects.

[Key words] Ibandronate; Zoledronic acid; Prostate cancer; Bone metastasis; Serum alkaline phosphatase

骨轉(zhuǎn)移為晚期前列腺癌的常見轉(zhuǎn)移方式，常引起轉(zhuǎn)移處骨骼疼痛，影響睡眠，少數(shù)可能出現(xiàn)病理性骨折，導(dǎo)致功能障礙和長期臥床，引起其他嚴(yán)重并發(fā)癥[1]，在一定程度上影響患者及家庭的生活質(zhì)量，造成嚴(yán)重的心理影響[2]。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的基礎(chǔ)用藥為雙膦酸磷酸鹽，如伊班膦酸鈉、唑來膦酸等[3]，可有效治療骨破壞，控制骨轉(zhuǎn)移癥狀，預(yù)防和推遲骨相關(guān)事件的發(fā)生，改善生活質(zhì)量[4]。為探討伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效，本研究對(duì)48例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月～2019年3月至我院治療的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，共48例，依據(jù)患者的治療方案進(jìn)行分組，分為對(duì)照組和觀察組，每組24例。對(duì)照組年齡54～81歲，平均（71.16±8.24）歲;觀察組年齡49～78歲，平均（69.84±8.58）歲。兩組患者均行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢病理明確前列腺癌診斷，同時(shí)行全身骨顯像明確骨轉(zhuǎn)移灶，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者的基本資料無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理明確診斷，全身骨顯像明確骨轉(zhuǎn)移灶。（2）骨痛分級(jí)在中度及以上。（3）未接受過任何放化療。（4）預(yù)計(jì)生存期在1年以上。（5）無嚴(yán)重肝腎功能異常。

1.2 治療方法

基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療方案：皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg Q28 d（國藥準(zhǔn)字J20160025，Astra Zeneca UK Limited）及口服比卡魯胺50 mg Qd（國藥準(zhǔn)字J20150050，AstraZeneca UK Limited）。

對(duì)照組：保持基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療方案，靜脈滴注伊班膦酸鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H20123090，成都苑東生物制藥股份有限公司）4 mg（溶媒為0.9%氯化鈉注射液500 mL），靜滴時(shí)間至少2 h，28 d/療程，共治療3個(gè)療程。

觀察組：保持基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療方案，靜脈滴注唑來膦酸注射液（國藥準(zhǔn)字H20064298，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司）4 mg（溶媒為0.9%氯化鈉注射液100 mL），靜滴時(shí)間至少15 min，28 d/療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療3個(gè)療程后，觀察以下指標(biāo)。（1）疼痛控制效果：通過視覺模擬評(píng)分（Visual analogue scale VAS）對(duì)疼痛程度評(píng)估，即0～10分，疼痛強(qiáng)度對(duì)應(yīng)數(shù)值，不斷增加。0級(jí)：0 分，無痛;Ⅰ級(jí)：1～3分，輕度疼痛;Ⅱ級(jí)：4～6分，中度疼痛;Ⅲ級(jí)：7～10分，重度疼痛。疼痛控制效果分為：失控（疼痛程度減輕<1級(jí)差或不變或加重）、控制（疼痛減輕≥1級(jí)差）、顯著控制（疼痛減輕≥2級(jí)差）。（2）不良反應(yīng)：臨床表現(xiàn)為無其他原因的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胃腸道反應(yīng)等，血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)異常等。（3）夜間睡眠質(zhì)量：評(píng)估時(shí)間為晚23時(shí)至晨7時(shí)，統(tǒng)計(jì)夜間因骨痛轉(zhuǎn)醒次數(shù)。0級(jí)：0次;Ⅰ級(jí)：1～2次;Ⅱ級(jí)：3～4次;Ⅲ級(jí)：4次以上。夜間睡眠質(zhì)量改善情況評(píng)價(jià)為：無效（睡眠改善<1級(jí)差或不變或加重）、有效（睡眠改善≥1級(jí)差）、顯效（睡覺改善≥2級(jí)差）。（4）血清堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）：血清生化全套中的ALP值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疼痛控制效果比較

治療3個(gè)療程后，對(duì)患者進(jìn)行疼痛控制效果評(píng)估，對(duì)照組疼痛總控制率為87.5%，觀察組為83.3%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

治療3個(gè)療程后，統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)均表現(xiàn)為無其他原因的發(fā)熱。其中對(duì)照組1例，觀察組3例，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.2%，觀察組為12.5%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.091，P=0.296>0.05）。

2.3 兩組夜間睡眠質(zhì)量改善情況比較

治療3個(gè)療程后，兩組睡眠質(zhì)量均明顯改善，對(duì)照組總改善率為91.7%，觀察組為83.3%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后ALP水平比較

治療前，兩組的ALP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)療程后，兩組ALP水平均明顯降低（P<0.05），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶的常見臨床表現(xiàn)為骨痛[5]，通常是局限、間斷性發(fā)作，呈進(jìn)行性加重，最終進(jìn)展為劇烈疼痛，特別是夜間疼痛較重，增加了骨相關(guān)事件，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[6]。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)藥物治療目標(biāo)是控制骨轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)行性破壞，緩解疼痛[7]。因此，采用有效、安全的藥物來治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，已成為一個(gè)研究重點(diǎn)。

伊班膦酸鈉是新一代含氮雙膦酸鹽藥物，其藥理活性明顯增高[8]，可高效誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡，減少骨吸收及疼痛介質(zhì)釋放，緩解骨痛;伊班膦酸鈉可同時(shí)作用于前列腺癌細(xì)胞死亡程序[9]，有效地減少癌細(xì)胞侵犯和擴(kuò)散;據(jù)Keizman D等[10]報(bào)道，伊班膦酸鈉還能抑制血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，并通過降低骨基質(zhì)的蛋白酶活性，共同弱化骨質(zhì)的粘附作用;唑來膦酸亦是含氮的雙膦酸鹽藥物，其化學(xué)分子結(jié)構(gòu)與伊班膦酸鈉類似，對(duì)骨轉(zhuǎn)移和骨吸收起到較好的抑制及抵抗作用，已被美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦為轉(zhuǎn)移性癌骨腫瘤的一線藥物;陳海松等[11]研究指出，唑來膦酸可顯著降低轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的骨骼并發(fā)癥，明顯緩解癌性骨痛。

本研究對(duì)結(jié)果進(jìn)行充分對(duì)比分析顯示，在疼痛控制方面，兩組的總控制率均較高，其中伊班膦酸鈉組高達(dá)87.5%，與徐輝等[12]研究結(jié)果基本一致，提示兩組的鎮(zhèn)痛效果均好;但兩組總控制率對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示兩組疼痛控制效果無顯著差異。同時(shí)，伊班膦酸鈉組的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低[13]，但統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)無顯著性差異，提示兩者的不良反應(yīng)總體無明顯差異，這可能是伊班膦酸鈉在個(gè)體中不良反應(yīng)較少的原因。在夜間睡眠質(zhì)量方面，伊班膦酸鈉組的總改善率稍高（91.7%），改善睡眠效果好，但兩組總改善率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組在夜間睡眠質(zhì)量改善效果上大致相同，這可能與老人本身睡眠質(zhì)量較差，對(duì)疼痛反應(yīng)過度有關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者ALP在治療前均明顯升高，提示ALP與成骨活性關(guān)系密切，與汪鑫等[15]研究結(jié)果一致，ALP是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素;治療3個(gè)療程后，兩組的ALP水平均明顯下降，且差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組的抗骨吸收效果均好。

綜上所述，在治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床效果上，伊班膦酸鈉與唑來膦酸均具有疼痛控制好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)對(duì)夜間睡眠質(zhì)量改善極大，可有效降低ALP水平，控制骨轉(zhuǎn)移灶，均可考慮為一線抗骨破壞藥物。本研究仍有部分內(nèi)容需要繼續(xù)改進(jìn)，如延長研究時(shí)間、增加樣本容量、多個(gè)單中心研究等方面，同時(shí)進(jìn)一步深入分子水平來研究其相關(guān)作用機(jī)制，深入明確藥物對(duì)前列腺骨轉(zhuǎn)移的療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1] RE C. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity[J]. Clin Cancer Res，2006，12（20）：6243-6249.

[2] 杜君，陳倚倩，楊慶.去勢(shì)治療誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2016，43（2）：86-88.

[3] 郭佳，宋文忠.89sr、雙膦酸鹽及二者聯(lián)合治療腫瘤多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2017， 21（11）：54-58.

[4] 那彥群，葉章群，孫穎浩，等.2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：81-83.

[5] 王野，高旭，楊慶，等. 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華泌尿外科雜志，2015，36（9）：715-717.

[6] 王順利，李國艷，史迎賓，等. 唑來膦酸針與伊班膦酸鈉針治療骨腫瘤臨床對(duì)比研究[J]. 中外醫(yī)療，2016，35（18）：117-118.

[7] 鄧娜，周珩，于灝.雙膦酸鹽在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥中研究[J].臨床軍醫(yī)雜志，2016，44（4）：405-407.

[8] 魏東華，江中潮，陳日高. 上下肢肢帶扁骨的骨腫瘤和腫瘤樣病變研究[J].實(shí)用癌癥雜志，2014，29：1324-1326.

[9] Reszka AA，Rodan GA. Nitrogen-containing bisphosphonate mechanism of action[J]. Mini Rev Med Chem，2004， 4（7）：711-719.

[10] Keizman D，Ish-Shalom M，Pili R，et al. Bisphosphonates combined with sunitinib may improve the response rate，progression flee survival and overall survival of patients with bone metastases from renal cell carcinoma[J]. Eur J Cancer，2012，48（7）：1031-1037.

[11] 陳海松，李曉飛，耿青，等. 病變周圍骨髓及軟組織水腫征象在良性骨腫瘤和骨腫瘤樣病變中的表現(xiàn)特征[J].中華放射學(xué)雜志，2015，49（3）：199-202.

[12] 徐輝，王志勇，馬光，等.伊班膦酸鈉聯(lián)合內(nèi)分泌去勢(shì)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床研究[J]. 中國男科學(xué)雜志，2015，29（4）：56-58.

[13] 馬曉勇，胡向明，王建忠. 伊班膦酸鈉聯(lián)合辛伐他汀治療老年性骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性評(píng)估[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志，2013，19（6）：613-615.

[14] 鄭虹，張兆巖，王慶美，等. 高齡老人睡眠節(jié)律對(duì)睡眠質(zhì)量及認(rèn)知的影響[J]. 中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2019，21（1）：5-8.

[15] 汪鑫，蔡凱，王梁，等. 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素分析[J]. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，47（11）：1025-1028.

（收稿日期：2019-08-02）