功能性低聚糖作用于腸道菌群抑制肥胖的研究進展

張成楠 李秀婷 *

（1 北京食品營養(yǎng)與人類健康高精尖創(chuàng)新中心 北京工商大學 北京 100048

2 北京工商大學食品學院 北京 100048）

肥胖是一種超過正常生理需要的脂肪積累造成健康損害的身體狀態(tài)，其主要由于能量的攝入與消耗不平衡所致[1]。世界衛(wèi)生組織（World health organization，WHO）定義成年人身體質量指數(shù) （Body mass index，BMI）≥25為超重，而 BMI≥30為肥胖[2]。據(jù)WHO統(tǒng)計，2016年世界39%的成年人處于超重狀態(tài)，而13%的成年人處于肥胖狀態(tài)[2]。隨著經濟高速發(fā)展和人民生活水平的日益提高，我國居民肥胖問題越來越凸顯。由國家心血管病中心發(fā)布的《中國心血管病報告2016》調查顯示，2011年20歲及以上人群超重及肥胖達到42.3%，其中中心型肥胖率達到44.0%[3]。長期處于肥胖的狀態(tài)，不僅影響人們的生活質量，增加心血管疾病、糖尿病等，而且還有導致癌癥的患病風險。然而，由于肥胖的病理尚不完全清楚，迄今為止，藥物治療肥胖效果并不理想[4]。利用天然生物活性物質治療肥胖，即可以有效避免藥物治療帶來的副作用，也特別適合于體重處于超重卻未到肥胖（25 kg/m2≤BMI≤29 kg/m2）的人群，已成為近年來的研究熱點。

功能性低聚糖又稱為功能性寡糖，是由2～10個單糖通過糖苷鍵連接而成的低分子質量的非消化性碳水化合物，具有可以選擇性地刺激特定腸道微生物的生長、活性而有益于宿主健康的特性[5-6]。常見的功能性低聚糖包括低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖等，其大多具有良好水溶性，且具有酸穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性較好，無不良風味，黏度和甜度低等特點[7]。有研究證實，腸道菌群組成與代謝物水平的改變在肥胖的發(fā)生與發(fā)展中起到重要的作用[4，8]，而功能性低聚糖主要通過改善腸道菌群的生態(tài)平衡及產生短鏈脂肪酸 （Short chain fatty acids，SCFAs）等代謝產物來減輕肥胖癥狀[9-14]。本文主要就功能性低聚糖通過影響腸道菌群，從而抑制肥胖的研究進行探討。

1 腸道菌群與肥胖的關系

人體腸道中有大量共生生活的微生物，Li[15]構建了一個高質量人類腸道微生物基因集數(shù)據(jù)庫（Integrated gene catalog，IGC）。健康人群體內的腸道菌群處于動態(tài)平衡狀態(tài)，腸道中有益微生物具有幫助人體消化吸收、制造人體必需的維生素與氨基酸、參與構建免疫系統(tǒng)、避免病原菌的侵害等作用；一旦生態(tài)平衡失調，如一些致病菌的快速繁殖，可能會極易引發(fā)肥胖[16]。Backhed[17]利用小鼠實驗證明了腸道菌群與肥胖的關系：與普通小鼠相比，飼喂相同鼠糧的無菌小鼠體重較輕，而重新建立無菌小鼠體內腸道菌群后，其脂肪量和胰島素耐受性顯著增加。Cani[18]研究證明失調的腸道菌群通過引發(fā)慢性低炎癥反應促進胰島素耐受性和2型糖尿病的發(fā)展。隨著研究的深入，腸道菌群及其代謝物與肥胖的關系逐步明確：（1）腸道菌群可以通過降解食物中非消化性多糖，增加腸道單糖和SCFAs的吸收，從而使宿主從飲食中獲得更多能量，促進脂肪和肝臟組織中脂肪的堆積[8]。（2）腸道菌群中的革蘭氏陰性細菌細胞壁的成分脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）可以與免疫細胞表面的受體結合，激活免疫系統(tǒng)，促進炎癥細胞因子的釋放，引起炎癥反應[18]。（3）腸道菌群可以增加腸道通透性，導致大量LPS等進入機體內，引發(fā)炎癥反應，加重肥胖[19]。（4）腸道菌群可以調節(jié)腸道上皮細胞、脂肪細胞及內分泌細胞，促進或抑制食欲相關激素與信號因子的釋放，增加腸道食物的吸收[4]。（5）腸道菌群分泌的三甲胺裂解酶（Trimethylamine-lyase，TMA-lyase）可以將食源性的膽堿裂解產生三甲胺，三甲胺進一步在肝臟中被氧化生成氧化三甲胺（Trimethylamine-n-oxide，TMAO），誘發(fā)肝臟炎癥反應，促進肥胖的發(fā)生與發(fā)展[8]。

2 功能性低聚糖抑制肥胖的機理研究

2.1 功能性低聚糖改變腸道菌群結構

功能性低聚糖改變腸道微生物組成 （表1）。相比于瘦型小鼠，肥胖小鼠腸道內細菌中的厚壁菌門 （Firmicutes）豐度較高，而擬桿菌門（Bacteroidetes）豐度較低。Ley[20]研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群比消瘦人群腸道內厚壁菌門細菌更多而擬桿菌門細菌更少，通過低熱量飲食控制體重后，肥胖人群腸道內擬桿菌門細菌增加而厚壁菌門減少。低聚果糖可以有效改善肥胖小鼠腸道內細菌厚壁菌門與擬桿菌門的比例，提高雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、乳桿菌屬（Lactobacillus）的豐度[9，12]。大豆低聚糖、低聚木糖、低聚異麥芽糖以及低聚半乳糖均可改善腸道菌群結構，并增加雙歧桿菌屬和乳桿菌屬的數(shù)量[21-25]。然而，有些研究表明肥胖人群與消瘦人群腸道微生物豐度并無顯著性差別[26-27]。

2.2 腸道菌群代謝功能性低聚糖產生的SCFAs影響甘油三酯及膽固醇代謝

功能性低聚糖無法被人體直接消化吸收，但可以被腸道微生物代謝產生SCFAs[34]。腸道微生物代謝產生的SCFAs包括6種飽和脂肪族有機酸，其中乙酸、丙酸和丁酸占95%[35]。健康人群結腸和糞便中乙酸、丙酸及丁酸的物質的量濃度比大約為 60∶20∶20[36]。功能性低聚糖如菊粉、低聚果糖、低聚木糖可以改變腸道菌群代謝產生的SCFAs的濃度和比例。相比于飼喂普通鼠糧的大鼠，飼喂含有6%低聚木糖鼠糧的大鼠盲腸SCFAs含量提高274.62%；而飼喂含有5%～20%菊粉鼠糧的大鼠盲腸SCFAs的含量增加25.88%～83.53%[37-38]。值得注意的是在這些研究中，SCFAs濃度與功能性低聚糖濃度并不呈線性關系[36]。

SCFAs可以降低腸道內環(huán)境pH，促進耐酸有益菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的生長，抑制pH敏感型致病菌如大腸桿菌和產氣莢膜桿菌的生長，同時進入宿主體內影響甘油三酯及膽固醇代謝從而減少肥胖癥狀[36]。腸道菌群產生的SCFAs大部分被結腸上皮細胞吸收成為營養(yǎng)能源物質或進入血液循環(huán)，只有 5%通過糞便排泄損失[16，38]。SCFAs可以激活脂肪酸氧化，抑制肝臟中脂肪酸合成，最終導致體重降低[39]；同時，SCFAs可以增加膽汁酸排泄與肝臟攝取血液中的膽固醇，調節(jié)膽汁酸代謝[39]。雖然SCFAs抑制肥胖的作用已有一些證實，但SCFAs在功能性低聚糖抑制肥胖中的作用尚不明確。

2.3 功能性低聚糖通過改善腸道屏蔽功能抑制肥胖

LPS是革蘭氏陰性細菌細胞壁的特有成分，亦稱內毒素，在細菌死亡溶解后釋放出來[40]。腸道菌群產生的LPS通過小腸膜的緊密連接處進入腸上皮細胞，與甘油三酯、膽固醇等形成乳糜微粒進入淋巴循環(huán)，最終進入血液循環(huán)[16]。LPS通過與巨噬細胞等免疫細胞脂多糖受體CD14（lipopolysaccharide receptor CD14）等的結合，促進促炎細胞因子的釋放，誘發(fā)低度炎癥反應，導致肥胖[8，41]。Cani等[14，18]證明飼喂小鼠高脂鼠糧4周可以顯著升高血液中LPS濃度2～5倍，同時增加血液中促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素 1α（Interleukin-1α，IL-1α）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）以及白介素-6（Interleukin-6，IL-6）的濃度。肥胖小鼠血液中LPS濃度的升高歸因于腸道通透性的提高[19]。肥胖小鼠小腸中閉合蛋白（Occludin）以及緊密連接蛋白如ZO-1（Zonula occluden 1）表達及分布位置的改變會造成細胞旁路通透性的變化，最終導致腸道通透性的提高[12，19，42]。低聚果糖、低聚木糖可以顯著上調肥胖小鼠小腸Occludin和ZO-1的mRNA表達并調節(jié)其分布位置，改善腸道屏障功能，降低血液中LPS濃度，抑制肥胖癥狀[12，43-44]（圖1）。

響影的群菌道腸對糖聚低性能功1表ial icrob m gut on arides oligosacch functional of effects he T 1 le ab T獻文考參響影群菌道腸量劑糖聚低性能功型模驗試糖聚低性能功[12]直）-coccoides m（ Clostridiu菌梭球擬，）s acillu（ Lactob屬菌桿，乳）m acteriu ob（ Bifid屬菌桿歧雙0.5g/kg/d）/6 L 7B（C5鼠小糖果聚低①高提度豐）rectale acterium（ Eub菌桿真腸[9]屬菌桿擬，）（ Proteobacteria門菌形變，）m（ Bifidobacteriu屬菌桿歧雙），（ Bacteroidetes門菌桿擬/d只0.3g/）/6 L 7B（C5鼠小屬菌球小見罕，）（ Prevotella屬菌氏普，）as on（ Butyricim屬菌弧酸丁，esiella， Barn）（ Bacteroides kerk（A菌曼克艾，icrobia errucom），V erella（ Tann屬菌納坦，tterella， Parasu）lum doligranu（ Sub高提度豐）hila ip cin u m ansia m營互，， Moryella）aerofilum（An屬菌桿細，）s ncu（ Anaerotru屬菌狀棍氧厭，）icutes（ Firm門菌壁厚低降度豐roteobacteria， Deltap， Anaerostipes ryantia， Marvinb）（ Syntrophococcus屬菌球29]， 28-[23高提度豐）s（ Enterococcu屬菌球腸，）（ Lactobacillus屬菌桿乳），acterium ob（ Bifid屬菌桿歧雙g/kg/d 2 1～）/c B L（BA鼠小糖木聚低0][3高提度豐）（ Roseburia屬菌氏斯，羅）revotella es/P（ Bacteroid屬菌氏普/屬菌桿擬/10%度純%62）/6 L 7B（C5鼠小1][3高提度豐）（ Lactobacillus屬菌桿乳，）acterium ob（ Bifid屬菌桿歧雙%10）/6 L 7B（C5鼠小2][3壁厚，高提度豐）acteria（ Actinob門菌線放，）acteria（ Proteob門菌形變，）etes（ Bacteroid門菌桿擬g/kg/d 0m 30② ）（SD鼠大降下度豐）tes icu（ Firm門菌1][2腸，）（ Enterobacter屬菌桿腸，高提度豐）s（ Lactobacillu屬菌桿乳，）acterium ob（ Bifid屬菌桿歧雙4g/kg）（SD鼠大糖乳半降下度豐）（ Enterococcus屬菌球3][3屬菌桿乳，降下度豐）erfringens p m（ Clostridiu菌梭膜莢氣產，）coli（ Escherichia菌希埃腸大1.5g/kg）/c B L（BA鼠小高提度豐）s acillu（ Lactob 2][2高提度豐）（ Bifidobacterium屬菌桿歧雙，）s acillu（ Lactob屬菌桿乳g/k L 5m鼠小糖聚低豆大4][2腸，）（ Enterobacter屬菌桿腸，高提度豐）s（ Lactobacillu屬菌桿乳，）acterium ob（ Bifid屬菌桿歧雙g/kg.0 1 0.5～）/c B L（BA鼠小糖芽麥異聚低降下度豐）（ Enterococcus屬菌球。ley aw D： Sprague-SD；②照對為組胖肥以準標化變度豐：①注

圖1 功能性低聚糖通過改善腸道屏蔽功能抑制肥胖Fig.1 Functional oligosaccharides inhibit the development of obesity by improving intestinal permeability

2.4 功能性低聚糖通過上調食欲相關激素與信號因子減少肥胖癥狀

圖2 功能性低聚糖通過上調食欲相關激素減少肥胖癥狀Fig.2 Functional oligosaccharides inhibit the development of obesity by upregulating appetite-related hormones

哺乳動物體內，中樞神經系統(tǒng)通過識別從消化道、脂肪細胞以及胰島β細胞等組織發(fā)出的生物信號來控制進食以及相應的新陳代謝[45-46]。在小腸吸收攝入氨基酸、脂肪酸、葡萄糖等營養(yǎng)物質后，腸道內I細胞、L細胞等分泌腸促胰酶肽（Cholecystokinin，CCK）、胰 高 血 糖 素 樣 肽 -1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）、酪酪肽（Peptide YY，PYY）等反饋中樞神經系統(tǒng)進而降低食欲、減少胃酸分泌、延遲胃排空[45-46]。GLP-1還具有抑制胰高血糖素分泌，促進胰島素合成等功能[47]。脂肪組織作為內分泌器官，通過分泌瘦蛋白（Leptin）、脂聯(lián)素（Adiponectin）等增加外周組織胰島素敏感性，降低血液中甘油三酯和膽固醇水平[46]。腸道微生物代謝功能性低聚糖產生的SCFAs可以上調食欲相關激素與信號因子的分泌水平減少肥胖癥狀[4]（圖2）。在膳食中添加低聚果糖可以顯著降低健康人群的食物和能量攝入，控制食欲，增加血液中GLP-1水平[48-51]。通過飼喂肥胖小鼠和大鼠低聚果糖可以顯著上調GLP-1、GLP-2、Leptin以及下調胃饑餓素（Ghrelin）水平[9-14]。Everard[9]研究發(fā)現(xiàn)低聚果糖通過顯著增加結腸L細胞數(shù)量以及提高血液中GLP-1水平。Cani[11]研究發(fā)現(xiàn)低聚果糖通過上調神經源性分化蛋白（NeuroD）和神經源素 3（Neurogenin 3，NGN3）的mRNA，激活 L 細胞的分化，從而增加L細胞的數(shù)量，最終升高血液中GLP-1水平。

3 展望

盡管肥胖已成為世界范圍的流行性疾病，但由于個體差異以及肥胖病理尚不明晰，現(xiàn)有的治療方法并不十分理想。功能性低聚糖具有良好的抑制肥胖功能，但其內在機制尚不完全清楚?，F(xiàn)代分析技術與代謝組學理論的快速發(fā)展為揭示功能性低聚糖抑制肥胖的內在機理打下了一定的基礎。研究功能性低聚糖抑制肥胖的機理，不僅可以為肥胖的治療指明道路和確定靶點，而且可以降低肥胖治療的支付成本，并為提升我國食品及農產品資源的生物轉化和高值化利用提供新的思路。