皮膚黑色素瘤的外科治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

高原, 商冠寧

皮膚黑色素瘤是發(fā)生于表皮基底層的黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤,在皮膚惡性腫瘤中約占3%[1]。中國每年新增黑色素瘤患者在8 000例以上[2],近年來發(fā)病率有增長趨勢。黑色素瘤最早的外科手術(shù)記載見于1787年,蘇格蘭外科醫(yī)生John Hunter成功切除了1例35歲男性患者下頜處的復(fù)發(fā)性黑色素瘤,經(jīng)過疾病研究和治療手段的不斷進(jìn)展,目前外科手術(shù)仍然是黑色素瘤主要的治療手段。黑色素瘤的診斷治療共識指出[3],不管是早期的黑色素瘤還是局部進(jìn)展期,甚至已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,外科手術(shù)是提高患者臨床預(yù)后的主要治療手段。原發(fā)病灶的早期發(fā)現(xiàn)、早期手術(shù)治療可以獲得良好的治療效果;對于轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤,術(shù)前嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證的手術(shù)治療對改善患者預(yù)后同樣具有重要價(jià)值。近年來,國內(nèi)外學(xué)者針對皮膚黑色素瘤的外科治療展開了積極的研究與探索,本文就皮膚黑色素瘤的外科治療現(xiàn)狀和研究進(jìn)展作一綜述。

1 黑色素瘤原發(fā)病灶的外科治療

許多早期的皮膚惡性黑色素瘤患者通過手術(shù)可以達(dá)到良好的控制[2]。近年來,切除正常皮膚的范圍一直是外科治療關(guān)注的焦點(diǎn)。NCCN建議(推薦)的臨床切除邊緣:原位癌為0.5～1.0 cm;腫瘤厚度≤1.0 mm為1.0 cm;1.0 mm<厚度≤2.0 mm為1～2 cm;2.0 mm<厚度≤4.0 mm為2.0 cm;厚度>4 mm為2.0 cm[4]。而切除深度目前因有限的數(shù)據(jù)和缺乏共識,尚無法制定標(biāo)準(zhǔn)化建議[5]。一般來說,對于原位黑色素瘤,應(yīng)切除部分皮下組織,不需要切除到筋膜層;對于侵襲性黑色素瘤需完整切除皮膚和皮下組織直到深筋膜層,不需要切除深筋膜,但如果病變累及到筋膜,需將筋膜和潛在的組織一并切除[6]。另外需要強(qiáng)調(diào)的是,在肢體上所有行局部廣泛切除的切口必須縱向定位,這不僅有利于手術(shù)切口的一期閉合和限制淋巴管的破壞,還有利于復(fù)發(fā)病例的再次切除[6]。對于軀干切口的定位可根據(jù)病灶的解剖位置選擇產(chǎn)生最小皮膚張力的切口。在手指或腳趾惡性黑素瘤,根據(jù)廣泛切除的要求通常采取截指/趾手術(shù)[6]。

2 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的外科治療適應(yīng)證

近年來,隨著小分子靶向治療、免疫靶向治療、化療等多元化治療手段的不斷進(jìn)步,皮膚惡性黑色素瘤手術(shù)適應(yīng)證的選擇更加謹(jǐn)慎,需要在術(shù)前進(jìn)行全面的評估,以免對患者造成額外的損傷[7-8]。因此在術(shù)前,外科醫(yī)生通常需要考慮轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量、手術(shù)可切除性、腫瘤倍增時(shí)間、無病間隔、血清乳酸脫氫酶和對全身治療的反應(yīng)[8],以決定是否進(jìn)行手術(shù)治療。

2.1 轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量 轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量是決定黑色素瘤患者生存期的關(guān)鍵因素[9]。Essner等[10]通過研究發(fā)現(xiàn),孤立臟器轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為29%,而4處或4處以上臟器轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為11%。同樣,Howard等[9]研究證明,患者生存期隨著轉(zhuǎn)移臟器數(shù)量的增加而顯著下降。切除單個(gè)轉(zhuǎn)移臟器的患者的中位生存期為17.6個(gè)月;而同期切除2個(gè)轉(zhuǎn)移臟器的患者的中位生存期為13.4個(gè)月;切除3個(gè)或3個(gè)以上轉(zhuǎn)移臟器的患者的中位生存期為4.5個(gè)月,這與僅接受全身治療的患者的中位生存期4.8個(gè)月基本相同。因此,提示對于寡轉(zhuǎn)移灶的患者應(yīng)該積極選擇手術(shù)治療,而對于多轉(zhuǎn)移灶的患者在外科治療的選擇上需要更加謹(jǐn)慎。

2.2 手術(shù)的可切除性 在外科治療中是否能夠完整切除轉(zhuǎn)移病灶也是影響患者生存期的關(guān)鍵因素[11]。Meyer等[12]研究發(fā)現(xiàn),達(dá)到根治性切除的患者的中位生存期17個(gè)月,與不完全切除、姑息性切除患者的中位生存期6個(gè)月相比得到明顯改善。同樣,Wood等[13]也發(fā)現(xiàn),達(dá)到完整轉(zhuǎn)移切除術(shù)的患者的中位生存期為27.6個(gè)月,而不完全切除或姑息性切除的患者的中位生存期為8.4個(gè)月。術(shù)前通過局部病灶的詳細(xì)評估和選擇適宜的外科切除與修復(fù)重建技術(shù)對于轉(zhuǎn)移病灶的完整切除顯得尤為重要。

2.3 腫瘤倍增時(shí)間(TDT)和無病間隔(DFI) Ollila等[14]提出,TDT是通過連續(xù)測量每個(gè)結(jié)節(jié)直徑的變化來評估腫瘤的增長速度,可以作為評價(jià)疾病進(jìn)展過程的間接指標(biāo)。對于黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移患者,>2個(gè)月的TDT的5年生存率為20.7%,中位生存期為29個(gè)月,而TDT<2個(gè)月的5年生存率為0%,中位生存期為16個(gè)月。研究結(jié)果認(rèn)為TDT是晚期黑色素瘤一個(gè)非常重要的預(yù)后因素,如果全身治療不能使TDT增加到2個(gè)月以上,則不應(yīng)嘗試肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。

DFI是描述疾病進(jìn)展過程的另一個(gè)間接指標(biāo),即最初診斷為黑色素瘤發(fā)展到臨床Ⅳ期之間的時(shí)間間隔。Howard等[9]研究發(fā)現(xiàn),DFI>12個(gè)月的患者,通過手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶后的生存期為17.8個(gè)月,而DFI<12個(gè)月的患者,生存期為9.3個(gè)月。Essner等[10]也發(fā)現(xiàn),DFI>36個(gè)月的患者的中位生存期為30個(gè)月,而DFI<36個(gè)月的患者的中位生存期為18個(gè)月。因此,對于具有侵襲性強(qiáng)且DFI短暫的黑色素瘤患者,全身系統(tǒng)治療的益處超過了手術(shù)切除。

2.4 乳酸脫氫酶(LDH) 眾所周知,血清LDH是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的預(yù)后指標(biāo)之一。2009年起LDH就被列入美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的分期指南[15]中,第七版AJCC中提出,LDH水平與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的預(yù)后明顯相關(guān)[16-17]。因此,在考慮行黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤外科切除手術(shù)治療時(shí)應(yīng)考慮這一預(yù)后影響因素[18]。

2.5 全身治療反應(yīng) 隨著靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用,黑色素瘤患者對于系統(tǒng)藥物治療的反應(yīng)已成為轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的重要參考因素。Faries等[19]報(bào)道稱,在肝切除前的系統(tǒng)治療中病情穩(wěn)定(完全緩解、部分緩解或病情穩(wěn)定)的患者生存期明顯優(yōu)于術(shù)前病情不穩(wěn)定的患者。在多變量分析中,疾病對全身治療的穩(wěn)定性是生存期的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[19],詳細(xì)評估藥物治療的反應(yīng)可以為黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)提供有利的療效判定依據(jù)。

3 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的外科治療

3.1 皮膚、皮下組織、肌肉組織、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 黑色素瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第二常見的部位是皮膚、皮下組織、肌肉和遠(yuǎn)處淋巴結(jié),約占轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的20%[20]。皮膚和軟組織轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比預(yù)后較好。所有黑色素瘤軟組織轉(zhuǎn)移的患者1年總生存率為62%[16],如果采用更有效的全身治療,情況可能會有所改善。Howard等[9]通過研究發(fā)現(xiàn),行手術(shù)切除的黑色素瘤軟組織轉(zhuǎn)移患者的中位生存期>60個(gè)月,而僅接受全身性治療的患者的中位生存期為12.4個(gè)月,在行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者中4年總生存率為69%[9]。有研究者根據(jù)黑色素瘤具有侵襲性的特點(diǎn)建議切除腫瘤邊緣為2 cm[21],而另一些研究者則根據(jù)疾病程度、手術(shù)并發(fā)癥、預(yù)后和患者的功能狀態(tài)來確定腫瘤的切除邊緣[10]。

對于有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)積極行病灶切除或完整的淋巴結(jié)清掃。腋窩淋巴結(jié)清掃應(yīng)該包括Level Ⅰ～Ⅲ。Level Ⅰ位于胸小肌的外側(cè)和下側(cè);Level Ⅱ位于胸小肌的后方和腋靜脈下方;Level Ⅲ位于胸小肌的內(nèi)側(cè),緊貼胸壁,包括鎖骨下淋巴結(jié)。腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需行淺清掃術(shù),但如果淺表淋巴結(jié)可觸及或伴有多發(fā)性轉(zhuǎn)移,則應(yīng)該在淺清掃術(shù)的同時(shí)加深清掃術(shù)。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需要行改良根治性頸淋巴結(jié)清掃[20],而腮腺轉(zhuǎn)移的患者既需要行淺腮腺切除術(shù),也需要行深度腮腺切除術(shù)以及改良的根治性頸廓清術(shù)[21]。

3.2 肺轉(zhuǎn)移 肺是黑色素瘤最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位,約占Ⅳ期惡性黑色素瘤的15%～40%[22]。一些研究顯示肺轉(zhuǎn)移灶的切除可以明顯提高患者的生存率,如Howard等[11]研究發(fā)現(xiàn),肺轉(zhuǎn)移灶切除患者的中位生存期為17.9個(gè)月,而在其他器官轉(zhuǎn)移灶切除的患者,中位生存期為15個(gè)月。Leo等[23]通過查找國際肺轉(zhuǎn)移登記處的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),肺轉(zhuǎn)移時(shí)間(TPM)、轉(zhuǎn)移數(shù)量和切除的完整性是患者預(yù)后的重要因素。單一轉(zhuǎn)移病灶完全切除且TPM>36個(gè)月的患者預(yù)后最好,5年生存率為29%,10年生存率為26%[23];TPM<36個(gè)月、多發(fā)轉(zhuǎn)移且不完全切除的患者生存期明顯下降,5年生存率為0。Leung等[21]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤倍增時(shí)間(TDT)、全身治療前的反應(yīng)和胸外轉(zhuǎn)移也是重要的預(yù)后因素。

3.3 肝轉(zhuǎn)移 皮膚惡性黑色素瘤患者的肝轉(zhuǎn)移率為15%～20%[21]。與其他部位相似,只有在完全切除的情況下才能行肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。Rose等[24]在1 750例黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)只有34例具備手術(shù)指征,其中24例最終接受了手術(shù)切除,而在探查中只有18例獲得完整切除,這18例患者的中位生存期為28個(gè)月,而僅接受了探查的患者的中位生存期僅為4個(gè)月。Faries等[19]對進(jìn)行肝切除、消融或切除聯(lián)合消融治療的患者的研究發(fā)現(xiàn),接受完整肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者的中位生存期為24.8個(gè)月,而僅接受全身治療的患者的中位生存期為8個(gè)月。由此可見,對于肝轉(zhuǎn)移患者,應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇手術(shù)并制定詳細(xì)的術(shù)前計(jì)劃以提高手術(shù)的完整切除率。

3.4 胃腸轉(zhuǎn)移 皮膚黑色素瘤患者的胃腸道轉(zhuǎn)移率僅有2%～4%[21],尸檢研究顯示,死于黑色素瘤轉(zhuǎn)移的患者中約有50%的患者累及胃腸道[25]。最常見的受累部位是小腸、結(jié)腸和胃[21]。黑色素瘤胃腸轉(zhuǎn)移患者通常伴有腹痛、梗阻、出血、腫塊、體重減輕等臨床癥狀,即使不能完全切除,也可以采取姑息性干預(yù)以減輕梗阻或出血[23]。胃腸道轉(zhuǎn)移患者接受根治性切除的中位生存期為48.9個(gè)月,而接受姑息切除和全身治療的中位生存期僅為5.4個(gè)月和5.7個(gè)月[26]。

3.5 腎上腺、胰腺和脾臟轉(zhuǎn)移 皮膚黑色素瘤腎上腺、胰腺和脾臟的轉(zhuǎn)移并不常見。Mittendorf等[27]報(bào)道的154例黑色素瘤腎上腺轉(zhuǎn)移的患者中,僅有22例接受了腎上腺切除術(shù),轉(zhuǎn)移病灶切除的患者的中位生存期為20.7個(gè)月,而單純行全身治療的患者中位生存期為6.8個(gè)月。Wood等[13]報(bào)道在30年的工作經(jīng)驗(yàn)中只發(fā)現(xiàn)20例黑色素瘤胰腺轉(zhuǎn)移患者和53例黑色素瘤脾轉(zhuǎn)移患者。Reddy等[28]報(bào)道11例接受胰腺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者,其中位生存期為14個(gè)月。De Wilt等[29]報(bào)道1例脾臟單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶而行脾臟切除的患者的中位生存期為23個(gè)月。

3.6 腦及脊髓轉(zhuǎn)移 黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者大約60%會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移并且預(yù)后較差,占黑色素瘤死亡患者的20%～54%[30]。手術(shù)切除是腦轉(zhuǎn)移局部控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”。不僅可以對病理進(jìn)行診斷性確認(rèn),還可以快速消除病灶。Zacest等[31]研究發(fā)現(xiàn)對于單發(fā)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者行手術(shù)治療效果較好,中位生存期可達(dá)8.2～8.7個(gè)月。對于多發(fā)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者目前多主張釆用手術(shù)切除+術(shù)后放療。有學(xué)者認(rèn)為雖然術(shù)后放療并不能顯著延長患者的生存期,但與單純手術(shù)治療相比,術(shù)后放療可降低復(fù)發(fā)率,更有效地控制神經(jīng)癥狀,改善患者的工作狀態(tài)[32]。

黑色素瘤脊髓轉(zhuǎn)移是罕見的,并且治療上極為困難,文獻(xiàn)主要是病例報(bào)告[33]。通常采取手術(shù)減壓方式改善患者癥狀,因?yàn)榻邮苁中g(shù)治療的患者保持行走能力的時(shí)間明顯長于單純放療的患者,并且尿失禁得到改善[34]。但是即使進(jìn)行了手術(shù),患者預(yù)后仍然很差,生存期通常少于1年[35]。

3.7 骨轉(zhuǎn)移 骨轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中發(fā)病率約6.9%[36],預(yù)后極差[37]。DeBoer等[38]在他們30年的工作經(jīng)驗(yàn)中僅報(bào)道了14例孤立性骨轉(zhuǎn)移患者,與中軸骨骼轉(zhuǎn)移相比,轉(zhuǎn)移到四肢的預(yù)后更好,但生存期也只有3～7個(gè)月。對于惡性黑色素瘤長骨轉(zhuǎn)移合并病理性骨折或存在骨折風(fēng)險(xiǎn)者,外科治療主要用于緩解疼痛、改善生活質(zhì)量、預(yù)防骨折;對于脊柱轉(zhuǎn)移瘤,外科治療用于解除壓迫、緩解疼痛和穩(wěn)定脊柱。

4 再次手術(shù)切除

轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)比較常見[39-40],再次行復(fù)發(fā)病灶切除術(shù)仍然是一個(gè)有價(jià)值的選擇。Ollila等[39]對211例手術(shù)切除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),其中131例患者(62%)出現(xiàn)復(fù)發(fā),接受再次手術(shù)的患者中位生存期為18.2個(gè)月,而姑息性切除或非手術(shù)治療后的患者的中位生存期分別為12.5個(gè)月和5.9個(gè)月,經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn),完整的手術(shù)切除可獨(dú)立預(yù)測生存率。

5 Mohs外科技術(shù)

皮膚惡性黑色素瘤的治療在上個(gè)世紀(jì)一直是外科手術(shù)的專屬領(lǐng)域。手術(shù)方法在不斷發(fā)展,Mohs手術(shù)等技術(shù)已擴(kuò)展到黑色素瘤病變。對于原位黑色素瘤病變或面部或頭部的惡性雀斑樣痣,Mohs手術(shù)切除可能是有益的。但這種方法存在的問題是,Mohs手術(shù)明確指出識別邊緣黑色素瘤細(xì)胞的能力是有限的。因此,任何侵襲性黑色素瘤都不應(yīng)該由Mohs的手術(shù)來處理,因?yàn)榫植繌V泛切除邊界的關(guān)鍵概念是包括原發(fā)病灶以及周圍一定范圍的正常組織。所以,目前關(guān)于Mohs手術(shù)治療黑色素瘤的適應(yīng)證仍存在爭議[3,41]。

6 結(jié)語

在過去的5年里,隨著有效的靶向治療、免疫治療、化療等多種治療手段的引入,使皮膚黑色素瘤的治療領(lǐng)域發(fā)生了巨大的變化。但截至目前,無論對于局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者,外科手術(shù)仍然是提高患者生存期的主要手段,甚至偶爾達(dá)到治愈的效果。