霍星宇，耿婕

心血管疾病作為目前致死致殘率較高的疾病，已成為危害人類健康的社會問題。心血管疾病危險(xiǎn)因素繁多，包括肥胖、家族史、吸煙、飲酒、高血壓等。近年來，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物參與人體代謝及一些炎癥反應(yīng)過程，并在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用［1］。目前研究認(rèn)為，腸道菌群的失調(diào)與動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、慢性腎臟病、肥胖癥和2 型糖尿病等都有著密切的關(guān)系［2］。本篇綜述將闡述腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與心血管疾病關(guān)系的進(jìn)展。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物

1.1 腸道菌群的組成 腸道微生物群落由人體腸道內(nèi)存在的約1×1014CFU 的微生物群落組成，其中包括細(xì)菌、真菌、原生動物、病毒和古細(xì)菌等［3］。根據(jù)是否需氧，腸道微生物群可分需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌。根據(jù)對人體致病與否，腸道微生物群可分為益生菌類、條件致病菌類和致病性細(xì)菌［4］。而腸道菌群主要由厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門組成。厚壁菌門和擬桿菌門是腸道菌群中占優(yōu)勢地位的菌種，而放線菌門和變形菌門則占少數(shù)的一部分。這些微生物的基因總和甚至超過人體基因總數(shù)的100 多倍，極大地?cái)U(kuò)展了人類宿主的基因庫及宿主的代謝功能。而且每個(gè)宿主的菌群組成又因不同宿主的基因組的差異和環(huán)境因素的差異而不同。

1.2 腸道菌群的代謝產(chǎn)物 腸道菌群一直在與宿主共同進(jìn)化，并且已經(jīng)建立起了獨(dú)特的共生關(guān)系。腸道菌群可將人體攝入的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，包括：三甲胺（TMA）、短鏈脂肪酸（SCFA）、次級脂肪酸等［5］。人類腸道的細(xì)菌從肉堿、膽堿或含膽堿的化合物中產(chǎn)生代謝產(chǎn)物TMA。而大多數(shù)TMA被吸收到門脈循環(huán)中，肝黃素依賴性單加氧酶（FMO）將TMA 有效地氧化成氧化三甲胺（TMAO）。SCFA主要由乙酸、丙酸、丁酸鹽組成，是由腸道菌群產(chǎn)生的膳食纖維發(fā)酵后的終產(chǎn)物，并且這些終產(chǎn)物作為信號分子來調(diào)節(jié)代謝和宿主的炎性應(yīng)答。

2 腸道菌群與心血管疾病的關(guān)系

2.1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和冠心病的關(guān)系 冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerosis cardiovascular disease，ACVD）是威脅人類生命的嚴(yán)重疾病之一。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一個(gè)多因素進(jìn)展的過程，始于嬰兒期，并貫穿人的一生［6］。作為ACVD 的主要病理改變，AS 是一種慢性進(jìn)展的過程，目前AS的發(fā)病機(jī)制主要分為以下幾種學(xué)說：血栓形成學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、巨噬細(xì)胞受體缺失學(xué)說、致平滑肌突變學(xué)說、內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說等，但無論哪種學(xué)說都不能全面地闡釋AS的發(fā)生發(fā)展［7］。

Koren 等［8］發(fā)現(xiàn)AS 斑塊中含有金黃色葡萄球菌、韋榮球菌和鏈球菌等菌類的DNA 序列，而在同一個(gè)人的腸道血管中的AS 斑塊里同樣可以觀察到上述細(xì)菌，并且與膽固醇水平相關(guān)。除了檢測到腸道菌群外，還可以在人類的AS斑塊中檢測到口腔菌群的分類特征。宏基因組相關(guān)研究表明，有ACVD患者腸道內(nèi)腸桿菌科和鏈球菌屬菌種多于健康對照者［9］。還有研究表明，ACVD 患者腸道中擬桿菌門-厚壁菌門的比例較低，擬桿菌門和類桿菌門的菌類數(shù)量較少，而乳桿菌門的數(shù)量較多［10］。亦有研究表明，尋常型芽孢桿菌和多瑞芽孢桿菌可通過改善內(nèi)毒素血癥預(yù)防AS的發(fā)生，對粥樣斑塊形成有抑制作用［11］。Lam等［12］報(bào)道了大鼠腸道菌群與心肌梗死嚴(yán)重程度之間的聯(lián)系，在使用了廣譜抗生素后，受試小鼠心肌梗死面積縮小，主要與廣譜抗生素影響芳香族氨基酸分解代謝產(chǎn)生的分解物以及瘦素的水平相關(guān)，說明腸道菌群的群落多樣性是AS發(fā)生發(fā)展的一個(gè)影響因素。

腸道菌群的代謝產(chǎn)物與AS 形成之間的關(guān)系也被廣泛關(guān)注。Koeth等［13］研究指出，人類腸道菌群將膽堿、磷脂酰膽堿和左旋肉堿代謝后產(chǎn)生TMA，而TMA 在肝臟中經(jīng)氧化代謝成為促動脈粥樣硬化的代謝產(chǎn)物TMAO。另有研究發(fā)現(xiàn)，TMAO有促進(jìn)血管炎癥進(jìn)展［14］、促進(jìn)血小板高反應(yīng)性［15］以及致AS［16］的作用。血漿TMAO 濃度升高與不良心血管事件（如心肌梗死、卒中和死亡）之間存在較強(qiáng)的正相關(guān)［17］。Gregory等［18］研究顯示，將喂食高膽堿飲食的易患動脈粥樣硬化的C57BL/6J-小鼠的糞便微生物移植到雌性C57BL/6J-Apoe-/-小鼠腸道中，可使該群小鼠獲得由TMAO 水平升高導(dǎo)致的動脈粥樣硬化癥。?urawska-P?aksej 等［19］近期研究了30 例弗羅茨瓦夫醫(yī)科大學(xué)心內(nèi)科的患者，均為首次發(fā)生急性心肌梗死，其中17例為急性ST段抬高型心肌梗死，13例為急性非ST段抬高型心肌梗死，患者造影結(jié)果主要為單支血管疾病，所有患者均接受了支架治療，并且所有患者均存活，3個(gè)月后對以上患者進(jìn)行隨訪顯示，血漿TMAO 水平升高是急性心肌梗死后30 d和6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死、卒中、需要再次血運(yùn)重建或死亡等主要不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其預(yù)后價(jià)值也得到了評估，提示TMAO在AS斑塊的形成中扮演重要角色。更多研究結(jié)果表明，TMAO 可能是冠狀動脈粥樣硬化斑塊易損性和進(jìn)展的標(biāo)志物，并且可直接增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究表明，TMA本身也是一種促AS的因素，主動脈瓣置換術(shù)后的患者與健康人群的TMA及TMAO相比較，TMA可抑制心肌細(xì)胞活性，且TMA升高與腎小球?yàn)V過率（eGFR）呈負(fù)相關(guān)，提示除TMAO外，TMA也是影響心臟功能的一項(xiàng)指標(biāo)［20］。

2.2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和高血壓的關(guān)系 高血壓是威脅人類健康的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其發(fā)生與遺傳、環(huán)境因素等有關(guān)。高血壓也與ACVD、心力衰竭（HF）、腦卒中、腎動脈硬化等疾病有關(guān)。目前，雖然患者已使用降壓藥物進(jìn)行血壓控制，仍有部分患者的血壓未達(dá)標(biāo)。腸道菌群與高血壓也有關(guān)系。難治性高血壓患者在接受治療中，聯(lián)合使用抗生素可降低血壓，考慮與抗生素抑制某些腸道菌群的作用有關(guān)［21］。另一項(xiàng)研究顯示，腸道菌群中能產(chǎn)生丁酸鹽的Odoribacter 菌屬數(shù)量的增加，與超重和肥胖孕婦的血壓降低有關(guān)［22］。這些數(shù)據(jù)表明腸道微生物功能障礙與高血壓之間有關(guān)聯(lián)。能夠產(chǎn)生乙酸鹽的腸道細(xì)菌是治療高血壓、心臟肥大和心肌纖維化的另一潛在靶點(diǎn)［23］。一項(xiàng)使用阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）大鼠模型的研究也表明，給患有高血壓的OSA 大鼠喂食高脂飲食，并將其盲腸內(nèi)容物移植到正常飲食和正常血壓的OSA小鼠的腸道中，小鼠血壓升高，提示腸道內(nèi)容物可以將“升高的血壓”轉(zhuǎn)移給受體動物［24］。以上研究結(jié)果說明可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來調(diào)節(jié)血壓。

Pluznick 等［25］經(jīng)過研究得出結(jié)論，由腸道菌群代謝產(chǎn)生的SCFA 可以通過腎感覺神經(jīng)來影響受試者的血壓。其分子學(xué)基礎(chǔ)為，SCFA可激活3個(gè)獨(dú)立的G 蛋白偶聯(lián)受體，分別為游離脂肪酸受體3（GPR41）、游離脂肪酸受體2（GPR43）和嗅覺感受器受體78（Olfr78）。SCFA 通過激活Olfr78，可增加腎臟入球小動脈釋放的腎素而引起的血壓升高。相反，SCFA 通過激活GPR43 產(chǎn)生血管擴(kuò)張作用，以抵消上述Olfr78 介導(dǎo)的腎素釋放導(dǎo)致的血壓升高［26］。Marques等［27］在一項(xiàng)動物研究中發(fā)現(xiàn)，在喂食高纖維飲食的小鼠中，其腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生改變，增加了產(chǎn)SCFA-乙酸鹽的微生物菌落，使受試小鼠的收縮壓和舒張壓顯著降低，并減緩高血壓小鼠模型向心肌纖維化及左心室肥厚方向發(fā)展的進(jìn)程。

2.3 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和心力衰竭的關(guān)系 腸道在HF的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色，即所謂的“心力衰竭的腸道假說”。該假說指出，HF可導(dǎo)致心輸出量降低和多臟器的水腫充血（包括腸道黏膜），造成腸屏障功能受損，從而增加了腸道菌群移位并同時(shí)增加了循環(huán)中細(xì)菌產(chǎn)出的內(nèi)毒素，最后加重了整個(gè)機(jī)體的炎癥狀態(tài)［28］。Pasini 等［29］報(bào)道，與健康對照人群相比，慢性HF患者的糞便中部分腸道細(xì)菌和真菌的數(shù)量相應(yīng)增加，腸道通透性增加，導(dǎo)致某些致病菌移位到別處產(chǎn)生不良后果。研究顯示，和正常受試者相比，腸道血流量較低的HF患者血清中免疫球蛋白A-抗脂多糖濃度更高；從上述患者的結(jié)腸黏膜活檢組織中發(fā)現(xiàn)，能產(chǎn)生該免疫球蛋白的細(xì)菌大量從糞便中移位并定植于結(jié)腸黏膜；這些HF受試者中細(xì)菌菌群的種類也與正常受試者不同［30］。

作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，TMAO除了和ACVD風(fēng)險(xiǎn)之間有明確的相關(guān)性外，TMAO水平還與HF患者的心衰發(fā)展和不良預(yù)后有關(guān)。Tang 等［31］在一群慢性穩(wěn)定型的HF患者中觀察到，血漿TMAO水平升高對心衰的不良預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值。Schuett等［32］驗(yàn)證了TMAO與不良HF預(yù)后之間的相關(guān)性，特別是射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，其血漿TMAO 的升高導(dǎo)致不良的預(yù)后。Organ等［33］進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明經(jīng)主動脈縮窄的小鼠在補(bǔ)充膽堿（提高循環(huán)中的TMAO水平）或直接給小鼠投喂TMAO飲食后，全身性TMAO水平相應(yīng)升高，心肌纖維化增加，血流動力學(xué)和解剖學(xué)參數(shù)均惡化。Wang 等［34］同樣進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)，由于3，3-二甲基-1-丁醇可降低血漿TMAO的水平，給經(jīng)主動脈縮窄術(shù)后誘發(fā)HF的小鼠喂食3，3-二甲基-1-丁醇后發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟結(jié)構(gòu)重塑和電重塑均得到了明顯改善，提示血漿低TMAO水平與小鼠心臟結(jié)構(gòu)重塑的改善有關(guān)。然而，HF患者的TMAO水平升高的機(jī)制仍有待研究。

3 治療干預(yù)

3.1 糞便移植干預(yù) 通過糞便微生物菌群移植（FMT）調(diào)節(jié)腸道菌群是一種可能的治療性干預(yù)措施，旨在通過將健康受試者的糞便內(nèi)容物引入患者的胃腸道來置換腸道菌群。這種治療方法一直被嘗試應(yīng)用于臨床，特別是在其治療腸道疾病的實(shí)用性方面引起了更多關(guān)注［35］。有研究已將FMT 應(yīng)用在心臟代謝異常的疾?。ò▌用}粥樣硬化易感性疾病、代謝綜合征等）治療中，成為了該類疾病的一種新興療法［36］。但是，由于FMT 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，包括在轉(zhuǎn)移有益腸道菌群時(shí)，可能將引起新的胃腸道疾病的內(nèi)毒素或傳染性因子同時(shí)轉(zhuǎn)移，F(xiàn)MT 的使用目前受到嚴(yán)格的限制［37］。也有研究者提出建議，即僅移植腸道菌群中特定種類的細(xì)菌可能是FMT 的合理替代方案［38］。

3.2 飲食干預(yù) 飲食干預(yù)在治療心血管疾病中是一種非常有效的策略，可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［39］。高纖維飲食可增加產(chǎn)生乙酸鹽的微生物群，降低血壓，并減少心臟肥大和纖維化［40］。另一項(xiàng)研究表明，通過全谷物、中藥材和益生元的飲食干預(yù)，可以提高胰島素敏感性，并減少腸桿菌科細(xì)菌這類條件致病菌的數(shù)量，同時(shí)還能增加有腸道屏障保護(hù)作用的雙歧桿菌科家族的菌群數(shù)量［41］。腸道菌群的組成和許多疾病有關(guān)，因此通過飲食干預(yù)調(diào)節(jié)腸道菌群成為了一個(gè)新興的疾病治療方法。但是至今，人們對飲食干預(yù)與相關(guān)腸道微生物代謝之間相互作用的機(jī)制知之甚少，還需進(jìn)一步研究。

3.3 益生菌和益生元干預(yù) 益生菌是能重建腸道菌群平衡的活性“有益”菌，可能通過調(diào)節(jié)腸道pH值，生產(chǎn)抗菌化合物以及與病原體競爭等機(jī)制起到調(diào)節(jié)腸道菌群作用［42］。有研究以肥胖且伴有胰島素抵抗為受試者，通過服用羅伊氏乳桿菌制劑并檢測受試者體內(nèi)胰島素水平，發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌可通過促進(jìn)腸促胰島素的釋放來增加胰島素的分泌［43］。

補(bǔ)充益生元是調(diào)節(jié)腸道菌群的另一種方法。益生元是非微生物實(shí)體，可對腸道菌群的組成和功能產(chǎn)生有利影響。典型的益生元是食物不易消化的分子，例如低聚糖或復(fù)合糖。在一項(xiàng)針對胰島素抵抗小鼠模型的臨床前研究顯示，使用抗生素或益生元可以逆轉(zhuǎn)與糖尿病相關(guān)的腸道菌群特征，從而改善小鼠腸道通透性，減少內(nèi)毒素血癥，減輕炎癥和改善糖耐量［44］。然而，在后續(xù)臨床研究中，益生元的使用并未對肥胖女性產(chǎn)生以上類似的作用［45］。

3.4 微生物TMA 裂解酶抑制劑干預(yù) 血漿TMAO水平升高與AS、HF的發(fā)生發(fā)展等有著密切的聯(lián)系，因此靶向性抑制TMAO產(chǎn)生可作為改善AS及HF新的方法。人類的腸道菌群利用膽堿基因簇編碼的調(diào)節(jié)多肽，即膽堿TMA裂解酶（CutC）和膽堿TMA裂解酶激活酶（CutD），將膽堿轉(zhuǎn)化為TMA，這個(gè)微生物分解代謝酶系統(tǒng)是體內(nèi)產(chǎn)生TMA 的主要途徑［46］。Wang 等［47］研究發(fā)現(xiàn)3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）可作為CutC 活性的競爭性抑制劑，減少TMAO 的生成，同時(shí)抑制泡沫細(xì)胞和AS 斑塊的形成，進(jìn)而改善患者AS及HF的進(jìn)程。Chen等［48］研究發(fā)現(xiàn)，喂食西方飲食（高膽堿飲食）的小鼠，同時(shí)服用DMB，可以減少TMA 的產(chǎn)生，從而減少其向TMAO 的轉(zhuǎn)化；在這項(xiàng)研究中，抑制TMA 和TMAO 的產(chǎn)生可顯著減少不良的心室重構(gòu)事件，并改善小鼠的血液動力學(xué)。

4 小結(jié)

腸道菌群作為和人類共生的生命體，不僅參與正常的代謝，也可以在疾病治療上起到一定的作用。腸道菌群與心血管疾病的關(guān)系和如何靈活利用腸道菌群進(jìn)行疾病的治療需深入探討。同樣，對于不同個(gè)體，增加益生元和益生菌可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果，還需設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的前瞻性研究，以探尋腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在心血管疾病治療方面的作用。