梅健，王艷麗，雷瑩，張宣怡，崔媛媛，邱忠營(yíng)

1.西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部陜西省腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710021；2.西安市中心醫(yī)院口腔科，陜西 西安 710003

隨著科技進(jìn)步及生活條件的改善，社會(huì)老齡化問(wèn)題日益加劇。2016年《Nature》報(bào)道，預(yù)計(jì)到2050年，全世界60歲以上老年人口將增加到現(xiàn)在的2倍，可達(dá)21億，這意味著每4人就有1人是老年人[1]。目前我國(guó)老年人口已占全世界老年人口總數(shù)的四分之一，伴隨著機(jī)體衰老，腦老化對(duì)于老年人的危害越來(lái)越嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)60歲老年人中有40%的人存在認(rèn)知功能的改變[2]，其典型表現(xiàn)是認(rèn)知能力下降，繼而產(chǎn)生多種老年性認(rèn)知缺陷和障礙性疾病，最終發(fā)展成為認(rèn)知障礙，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[3-4]。對(duì)于衰老引起的相關(guān)認(rèn)知障礙的機(jī)制目前研究并不透徹，因此本文擬從氧化應(yīng)激、炎性衰老、突觸可塑性和表觀遺傳修飾等方面對(duì)其機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 衰老相關(guān)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)與衰老 衰老學(xué)說(shuō)中最有影響力的學(xué)說(shuō)是1956年美國(guó)學(xué)者HARMAN[5]提出的自由基學(xué)說(shuō)。自由基是人體正常的代謝產(chǎn)物，正常情況下人體內(nèi)的自由基處于不斷產(chǎn)生與消除的動(dòng)態(tài)平衡中，一旦數(shù)量過(guò)多會(huì)引起生物大分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的損傷。自由基學(xué)說(shuō)之后發(fā)展為氧化應(yīng)激假說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為衰老過(guò)程中機(jī)體抗氧化成分減少，清除自由基能力減弱，機(jī)體平衡被打破，從而導(dǎo)致了疾病和衰老[6]。隨著年齡增加，氧化和抗氧化平衡被打破，機(jī)體損傷增加，積累到一定程度就會(huì)引起疾病和衰老。氧化應(yīng)激考慮了外部環(huán)境因素(外源性自由基)對(duì)衰老造成的影響。

1.2 炎性衰老(in fl amm-aging) 最近研究表明機(jī)體在沒(méi)有發(fā)生感染時(shí)也會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)，稱為“無(wú)菌性炎癥”[7]。炎性衰老指的是衰老過(guò)程發(fā)生的慢性、無(wú)菌的低度炎性反應(yīng)(low-grade inflammation)[8]。炎性衰老的主要特征是先天免疫系統(tǒng)的慢性激活。機(jī)體會(huì)通過(guò)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞減輕或消除局部炎癥。隨著衰老的發(fā)生，多種慢性疾病的發(fā)病率顯著升高，而免疫功能的障礙在一定程度上加速了衰老進(jìn)程。隨著衰老的發(fā)生發(fā)展，機(jī)體對(duì)體內(nèi)產(chǎn)生的自由基的清除能力下降，細(xì)胞中活性氧(ROS)的積累會(huì)直接損害細(xì)胞中的mtDNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等生物大分子的功能，進(jìn)一步加速衰老進(jìn)程，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致免疫功能的下降，長(zhǎng)期自由基的積累會(huì)促使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)。正常衰老人群中體內(nèi)促炎因子(白介素、TNF-α和IFN-γ）與抗炎因子(IL-1Ra和TGF-β1)較年輕個(gè)體濃度偏高，但是在正常老齡群體內(nèi)，促炎因子與抗炎因子會(huì)保持平衡，平衡打破后就會(huì)引起衰老[9]。這些研究結(jié)果提示炎癥引發(fā)疾病，從而加速衰老，而衰老本身也可能誘發(fā)炎癥，引發(fā)疾病，兩者可能互為因果關(guān)系。

1.3 突觸可塑性與衰老 突觸可塑性的改變是衰老相關(guān)認(rèn)知功能障礙可能的調(diào)控因素之一。突觸是神經(jīng)元相互接觸和聯(lián)系的特化結(jié)構(gòu)，是神經(jīng)系統(tǒng)形成網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是認(rèn)知、記憶、學(xué)習(xí)和情緒等腦功能的物質(zhì)載體。尸檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)，正常衰老人群的腦內(nèi)也會(huì)產(chǎn)生淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)、突觸障礙、神經(jīng)元丟失及腦體積減少，只是不同個(gè)體間程度不同[10]。突觸丟失一般發(fā)生在老年癡呆癥出現(xiàn)之前的幾年，隨后認(rèn)知障礙由輕度變?yōu)橹卸?，再變?yōu)橹囟龋罱K發(fā)展成為嚴(yán)重的癡呆。LTP是指連續(xù)高頻刺激可以引起突觸傳導(dǎo)效能持續(xù)增強(qiáng)的現(xiàn)象，是學(xué)習(xí)和記憶形成的神經(jīng)基礎(chǔ)之一。研究發(fā)現(xiàn)在衰老個(gè)體中，LTP維持是受損的，而年輕個(gè)體LTP可以持續(xù)數(shù)小時(shí)，甚至數(shù)周[11-12]。因此，老齡個(gè)體的LTP缺失可能與LTP的閾值增加但LTP持續(xù)時(shí)間縮短有關(guān)。BDNF、配對(duì)免疫球蛋白樣受體B(PirB)和Arc基因是調(diào)控突觸可塑性的重要基因。BDNF對(duì)于LTP具有易化作用，可促進(jìn)樹(shù)突棘的生長(zhǎng)。PirB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用是負(fù)調(diào)控軸突生長(zhǎng)，下調(diào)突觸可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，老齡大鼠和小鼠大腦皮層、海馬中的PirB表達(dá)較年輕小鼠明顯增加[13-14]，表明PirB表達(dá)增加與衰老密切相關(guān)。Arc的表達(dá)在老年鼠齒狀回減少，可能引起正常衰老的記憶功能下降[15]。這些研究提示與突觸可塑性有關(guān)的蛋白分子表達(dá)水平變化可能會(huì)成為衰老的分子標(biāo)記，因此調(diào)控突觸可塑性可能會(huì)改變認(rèn)知能力。線粒體存在于神經(jīng)元軸突終末和樹(shù)突，在突觸可塑性調(diào)節(jié)方面起重要作用[16]。研究表明，降低樹(shù)突中線粒體含量可導(dǎo)致突觸和樹(shù)突丟失，而線粒體增加會(huì)提高樹(shù)突和突觸數(shù)目[17]。線粒體維持突觸傳遞主要通過(guò)ATP產(chǎn)生和調(diào)節(jié)局部細(xì)胞間的鈣濃度有關(guān)。由此可見(jiàn)線粒體增強(qiáng)可促進(jìn)神經(jīng)元樹(shù)突增加，突觸增強(qiáng)，延緩衰老。

1.4 表觀遺傳修飾與衰老 近年來(lái)，表觀遺傳修飾在衰老領(lǐng)域的研究越來(lái)越深入。基因表達(dá)受表觀遺傳修飾的影響。表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白修飾和miroRNA(miRNA)介導(dǎo)的基因調(diào)控。

1.4.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT1、DNMT3a和DNMT3b)作用下，胞嘧啶5'碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)，形成5-甲基胞嘧啶(5Mc)。隨衰老發(fā)生，哺乳動(dòng)物細(xì)胞整體呈現(xiàn)DNA低甲基化，局部甚至出現(xiàn)DNA超甲基化[18]。TAN等[19]認(rèn)為年齡增長(zhǎng)到一定程度后，年齡越大，甲基化發(fā)生率越高。PENNER等[20]發(fā)現(xiàn)衰老大鼠Arc基因高甲基化。在海馬的DG和CA1區(qū)，空間行為訓(xùn)練會(huì)引起衰老神經(jīng)元Arc基因的甲基化重建從而降低Arc的表達(dá)[15]。PENNER等[20]還發(fā)現(xiàn)衰老與Egr1啟動(dòng)子高甲基化有關(guān)，在衰老大鼠DG區(qū)，Egr1啟動(dòng)子甲基化會(huì)引起該基因表達(dá)降低。因此，DNA甲基化與衰老密切相關(guān)。

1.4.2 組蛋白修飾 組蛋白修飾水平隨衰老呈動(dòng)態(tài)變化，同一種組蛋白修飾在不同物種或同一物種不同細(xì)胞類型的衰老過(guò)程中，其修飾水平可以呈現(xiàn)不同的變化趨勢(shì)，提示組蛋白修飾在衰老過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化具有物種特異性和細(xì)胞類型特異性。組蛋白修飾包括乙?；?、泛素化、甲基化、磷酸化、ADP-核糖基化、SUMO化等[21]。在不同的物種和組織，H3和H4的賴氨酸殘基的乙?；图谆c衰老、衰老相關(guān)的疾病均有關(guān)系[22-23]。研究表明H3K4me3、H3K9me3、H3K27me3和H3K36me3變化引起染色質(zhì)重組與衰老相關(guān)[24]。

1.4.3 MiRNA MiRNA是與基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)的非編碼RNA分子，長(zhǎng)度18～25個(gè)核苷酸。MiRNA的功能是結(jié)合靶分子RNA3'非翻譯區(qū)的互補(bǔ)位點(diǎn)，直接降解或抑制蛋白質(zhì)翻譯[25]。一個(gè)miRNA可以與多個(gè)靶分子結(jié)合，同樣，一個(gè)靶分子也可以受多個(gè)miRNAs調(diào)控。腦中不同的神經(jīng)元亞型其miRNA表達(dá)模式不同。深度測(cè)序研究衰老小鼠和年輕小鼠腦部的miRNA，發(fā)現(xiàn)一個(gè)年齡相關(guān)的miRNA家族中l(wèi)et-7表達(dá)增加[26]。最近研究發(fā)現(xiàn)衰老小鼠海馬與年輕海馬相比有80個(gè)差異表達(dá)的miRNA分子，其中，miR-204在衰老海馬中表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致了NMDA受體的NR1亞基表達(dá)改變[27]。這些結(jié)果表明miR-204或許與衰老相關(guān)的海馬神經(jīng)元突觸可塑性降低有關(guān)。最近，HU等[28]研究發(fā)現(xiàn)miR-501通過(guò)NMDAR活性促進(jìn)樹(shù)突表達(dá)上調(diào)，因此衰老神經(jīng)元NMDAR功能下降會(huì)改變相關(guān)的miRNA表達(dá)，繼而引起突觸重建和認(rèn)知下降。因此，miRNAs與衰老密切相關(guān)，miRNAs對(duì)其靶標(biāo)的調(diào)控可能是引起突觸可塑性下降的因素之一。

2 衰老相關(guān)認(rèn)知障礙的預(yù)防和治療

衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙對(duì)老年人的生活造成極大的傷害，也給其家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，而且一旦發(fā)生難以治愈。因此注重早期預(yù)防早期發(fā)現(xiàn)早期治療特別重要。老年認(rèn)知下降的早期篩查診斷[29]和正規(guī)的健康管理可有效降低患病率和病死率，阻止或延緩認(rèn)知狀況的惡化，改善患者的生活質(zhì)量和隨之給家庭帶來(lái)的壓力。目前有氧運(yùn)動(dòng)和飲食限制(dietary restriction，DR)是預(yù)防老年認(rèn)知障礙的有效方法[30-31]。研究表明，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)認(rèn)知功能提升，通過(guò)增加BDNF等生長(zhǎng)因子的含量[32]，有效改善老年人認(rèn)知下降的思維能力[33]。規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)肌肉力量，增強(qiáng)新血管功能，提升機(jī)體免疫力，改善認(rèn)知能力，身體強(qiáng)壯，衰老自然延緩。DR指在不引起營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的前提下，緩慢地減少日常飲食中除了維生素和礦物質(zhì)以外的成分。DR不但能夠延長(zhǎng)壽命，還能夠減緩衰老中不健康的表型，緩解包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的衰老相關(guān)疾病。合理飲食，機(jī)體既可以獲得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，又不會(huì)過(guò)度消耗身體，對(duì)健康和壽命必然有益。此外，人們普遍認(rèn)為，利用外源性的神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)激活內(nèi)源性NSCs，修復(fù)衰老的大腦是安全的[34]。人類NSCs植入三轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠的海馬中可以促進(jìn)內(nèi)源性突觸生長(zhǎng)從而改善認(rèn)知能力[35]。人源NSCs還可以減輕帕金森病小鼠模型中神經(jīng)炎性反應(yīng)[36]。干細(xì)胞治療可能是未來(lái)治療衰老甚至很多其他疾病的一個(gè)趨勢(shì)。

3 結(jié)語(yǔ)

伴隨機(jī)體老化，組織器官功能逐漸衰退，大腦的變化尤其明顯。衰老對(duì)腦的影響主要集中在海馬和前額葉皮層區(qū)。衰老參與多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，是突觸可塑性、信號(hào)調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和信號(hào)通路關(guān)鍵因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平變化等多因素共同作用的結(jié)果。衰老機(jī)制存在復(fù)雜及不確定因素，其機(jī)制研究可以開(kāi)闊思路，通過(guò)與細(xì)胞生物學(xué)、再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科交叉結(jié)合，同時(shí)需注意環(huán)境和生物體內(nèi)在雙重因素的影響。對(duì)于衰老機(jī)制的不斷探索，可能為衰老相關(guān)認(rèn)知障礙的診斷與治療、相關(guān)藥物研發(fā)提供新的思路，從而最終達(dá)到延緩衰老、延長(zhǎng)壽命的目的。