李曉莎 楊喬 李向雨 呂佩源

隨著2008年國(guó)際卒中會(huì)議及歐洲卒中會(huì)議首次提出“小血管病引起大問(wèn)題”，腦小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)越來(lái)越受到學(xué)者們的關(guān)注。其定義為由于各種原因引起的腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈病變從而產(chǎn)生的一系列臨床、影像、病理綜合征。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，CSVD包括腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)、腔隙、微梗死、腦微出血、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙、腦萎縮。而根據(jù)病因可將CSVD分為6大類(lèi)：小動(dòng)脈硬化型、散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病、其他遺傳性小血管病、炎性或免疫介導(dǎo)性小血管病、靜脈膠原化疾病、其他腦小血管病[1-2]。CSVD可導(dǎo)致癡呆、抑郁、步態(tài)障礙、吞咽及排尿功能障礙，增加卒中風(fēng)險(xiǎn)并影響預(yù)后。

目前CSVD的治療尚乏有效手段，降壓、抗血小板及降脂治療CSVD的有效性尚無(wú)定論[1]。近年來(lái)不少研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知儲(chǔ)備(cognitive reserve，CR)對(duì)CSVD導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降等病變有補(bǔ)償作用。本文就近些年來(lái)CR對(duì)CSVD的代償作用的研究進(jìn)展做一綜述，旨在為CSVD的治療拓展新的思路。

1 CR概要

臨床工作發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體即使年齡、性別、CSVD病變程度相同或相似，也會(huì)表現(xiàn)出不同程度的認(rèn)知障礙，不同人對(duì)神經(jīng)功能受損的抵抗能力不盡相同。學(xué)者們先后提出了腦儲(chǔ)備(brain cognitive，BR)與CR兩個(gè)概念。BR的概念是從定量角度提出，當(dāng)固有神經(jīng)元或突觸丟失，病變累積達(dá)到一定閾值后，就不可避免地會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。大腦容積大的個(gè)體癡呆發(fā)病率較低、發(fā)病閾值高。這被認(rèn)為是一種被動(dòng)的儲(chǔ)備模式[3]。如果把大腦儲(chǔ)備比作“硬件”，CR則類(lèi)似于“軟件”。CR是指通過(guò)預(yù)先進(jìn)行各種方式的認(rèn)知加工活動(dòng)進(jìn)行相應(yīng)認(rèn)知補(bǔ)償，從而積極應(yīng)對(duì)腦損傷所致的不良結(jié)局[4]。在大腦容積相同的情況下，同樣程度的腦損傷對(duì)CR較高者認(rèn)知損害的影響較小。這被認(rèn)為是一種主動(dòng)的儲(chǔ)備模式。既往認(rèn)為，BR和CR二者相互獨(dú)立，BR為先天形成，而CR可通過(guò)后天的干預(yù)不斷提高。近期一些研究表明，影響CR的因素，也可通過(guò)影響灰質(zhì)及白質(zhì)而提高BR[5-6]。因此，二者相輔相成，但相較于BR，CR可塑性更強(qiáng)。

2 CR與CSVD關(guān)系

2.1 教育與WMHWMH為CSVD最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)[7]，很多老年人有著不同程度的WMH[8]。在老年人中，WMH常常出現(xiàn)在側(cè)腦室周?chē)捌べ|(zhì)下，該區(qū)域集中了大量與學(xué)習(xí)、記憶功能等有關(guān)的神經(jīng)核團(tuán)及神經(jīng)纖維。WMH反映了脫髓鞘、膠質(zhì)增生，甚至軸突丟失等病理變化，它會(huì)減緩信號(hào)傳遞，擾亂神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)調(diào)性，減慢神經(jīng)元處理速度，進(jìn)而引起記憶障礙、情感及行為異常等認(rèn)知功能改變。教育與CR息息相關(guān)[9]，臨床上往往把教育程度作為反映CR能力的指標(biāo)。

Dufouil等[10]通過(guò)招募845名正常老年人并隨訪4年，發(fā)現(xiàn)受教育程度較低(<11年)者WMH程度越重，認(rèn)知受損越明顯，尤其是注意力和處理速度方面；相反，在教育程度高的人群(≥11年)中即使患有嚴(yán)重的WMH的個(gè)體，其認(rèn)知功能減退也并不明顯，二者無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。提示教育可調(diào)節(jié)WMH對(duì)認(rèn)知的影響，較高的教育程度可能通過(guò)強(qiáng)化CR減輕參與者WMH相關(guān)的認(rèn)知下降。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其潛在機(jī)制可能是高教育水平更廣泛地激活工作記憶網(wǎng)絡(luò)[11]。Jokinen等[12]發(fā)現(xiàn)較高的教育和職業(yè)水平可減慢處理速度、執(zhí)行功能、記憶力等認(rèn)知功能的下降，同時(shí)降低7年后致殘率和致死率，這種關(guān)系不受WMH嚴(yán)重程度的影響，表明了CR可延緩CSVD所致的認(rèn)知損害。Nebes等[8]進(jìn)一步限定教育年限為12～20年，觀察滿(mǎn)足該條件的老年人WMH嚴(yán)重程度與工作記憶、處理速度等之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，處理速度隨著WMH的加重而出現(xiàn)減慢，但二者的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度受教育水平的影響，受教育程度低(有高中學(xué)歷但未獲得大學(xué)學(xué)歷)者處理速度下降程度與WMH的嚴(yán)重程度相關(guān)性較受教育程度高(大學(xué)及以上學(xué)歷)者更顯著，進(jìn)一步驗(yàn)證了CR對(duì)CSVD導(dǎo)致的認(rèn)知障礙具有緩沖作用。

Brickman 等[13]以認(rèn)知水平相似的個(gè)體為研究對(duì)象，觀察教育水平與WMH嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，結(jié)果表明，盡管具有較高教育水平的個(gè)體WMH體積大，程度重，但其認(rèn)知水平較教育水平較低者并未明顯下降，該研究從另一角度進(jìn)一步印證了CR可緩和CSVD病理變化對(duì)認(rèn)知的損害。

CR不僅可減輕WMH引起的認(rèn)知損害，還可改善運(yùn)動(dòng)功能。一項(xiàng)探討教育與CSVD患者運(yùn)動(dòng)功能關(guān)系的研究根據(jù)教育水平將研究對(duì)象分為低教育水平組(小學(xué)學(xué)歷)、中等教育水平組(初中學(xué)歷)和高等教育水平組(高中及以上學(xué)歷)，在基線水平三組的平均WMH體積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，通過(guò)10年隨訪發(fā)現(xiàn)，在低教育水平組WMH體積增大與步行速度下降呈正相關(guān)，但在另外兩組這種關(guān)聯(lián)性下降，表明高教育水平可緩和WMH所致的運(yùn)動(dòng)功能減退[14]。該結(jié)果將CR的概念從改善認(rèn)知功能損害延伸到了運(yùn)動(dòng)功能方面，提示進(jìn)一步探索CR與CSVD引起的運(yùn)動(dòng)功能減退的內(nèi)在聯(lián)系可能具有重要意義。

2.2 其他相關(guān)研究休閑活動(dòng)亦可補(bǔ)償CR進(jìn)而影響WMH與認(rèn)知的關(guān)系。Saczynski等[15]研究結(jié)果表明，參與高頻休閑活動(dòng)的受試者在記憶功能、加工速度和執(zhí)行功能方面表現(xiàn)較好，其機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)對(duì)腦相關(guān)環(huán)路的高效利用或進(jìn)行功能重組，或改變應(yīng)激反應(yīng)及相關(guān)激素，抑或是影響大腦結(jié)構(gòu)以增加神經(jīng)元密度，促進(jìn)突觸及髓鞘的形成等有關(guān)。

一項(xiàng)針對(duì)受教育程度極低人群的尸檢研究探討了低年限的教育是否有助于提高CR[16]。該研究收集了675名尸檢對(duì)象資料，平均教育水平(3.9±3.5)年，19.3%者從未上過(guò)學(xué)，60.7%者受過(guò)1至4年的正規(guī)教育，通過(guò)對(duì)其家屬的結(jié)構(gòu)化訪談來(lái)評(píng)估死者認(rèn)知能力，神經(jīng)病理學(xué)指標(biāo)包括神經(jīng)膠質(zhì)斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、CSVD和路易小體，通過(guò)統(tǒng)計(jì)相關(guān)14個(gè)區(qū)域的腔隙和微梗死的數(shù)目和大小反映CSVD情況。結(jié)果顯示，與沒(méi)有接受正規(guī)教育的人相比，即使是僅僅幾年的正規(guī)教育也可使CSVD患者認(rèn)知下降減慢，且不受人口學(xué)特征和神經(jīng)病理學(xué)特征的影響。提示低年限的正規(guī)教育亦可形成CR，且可以減緩CSVD的認(rèn)知損害。

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是一種遺傳性CSVD。關(guān)于CR 對(duì)CSVD的補(bǔ)償作用是否有閾值及CR在CADASIL中的作用，Zieren等[17]對(duì)313例CADASIL患者進(jìn)行研究，并以教育與腔隙性病變分別作為CR和CADASIL的指標(biāo)。研究結(jié)果再次驗(yàn)證具有高水平CR的CSDASIL患者較其他具有相同病理學(xué)水平者表現(xiàn)出更好的認(rèn)知功能，教育是輕、中度CADASIL患者認(rèn)知的獨(dú)立影響因素，但是對(duì)重度患者的認(rèn)知功能無(wú)明顯影響，且受教育程度較高的患者在腔隙病變嚴(yán)重的情況下其認(rèn)知下降速度更快，提示CR代償能力有一定閾值，一旦超過(guò)閾值則其認(rèn)知損傷更明顯。該研究表明CR失代償可能是受高等教育的人出現(xiàn)認(rèn)知衰退的現(xiàn)象的原因之一。

2 影響CR的因素

CR具有可調(diào)控性，其可通過(guò)后天的干預(yù)得到提高，從而代償CSVD所造成的認(rèn)知損害、步態(tài)異常等。一項(xiàng)隨訪9年的隊(duì)列研究顯示[18]，即使晚年參與刺激認(rèn)知的相關(guān)活動(dòng)，亦可降低患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，表明在生命任何階段采取相關(guān)措施增強(qiáng)CR對(duì)預(yù)防癡呆均有效。首先，良好的教育水平、較高的職業(yè)成就、高頻的休閑活動(dòng)等因素對(duì)CR的提升作用已在上述研究中證實(shí)。Clare等[19]研究發(fā)現(xiàn)良好的生活方式如社會(huì)活動(dòng)、體力活動(dòng)、健康飲食、適量飲酒可促進(jìn)CR的形成，進(jìn)而保護(hù)認(rèn)知功能。另有研究發(fā)現(xiàn)[20-21]，終身雙語(yǔ)(即從小經(jīng)常說(shuō)兩種語(yǔ)言)，是一種強(qiáng)大的CR，它可使癡呆的發(fā)病時(shí)間推遲大約4年。由于雙語(yǔ)與執(zhí)行功能和注意力密切相關(guān)，當(dāng)?shù)诙Z(yǔ)言的熟練程度和接觸率在一生中保持較高水平時(shí)，對(duì)認(rèn)知功能保護(hù)作用將更強(qiáng)大。

綜上所述，CR并非直接通過(guò)減輕CSVD的病理變化起作用，而是通過(guò)后天獲取，進(jìn)而代償CSVD引起的處理速度減慢、執(zhí)行功能、記憶力減退及步態(tài)異常等損害，高教育程度、高職業(yè)成就、高頻的休閑活動(dòng)、健康的生活方式、終身使用雙語(yǔ)均對(duì)CR的形成有益，進(jìn)而減少CSVD引起的癡呆等病變，這為CSVD防治提供新的方向，但有關(guān)機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。