麻風(fēng)化療藥物研究進(jìn)展

孫 迎 胡 潔 宋 寧 何易珍 袁 偉

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，貴州遵義，563000

麻風(fēng)是麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacterium leprae)引起的慢性傳染病，主要侵犯人皮膚及周圍神經(jīng)。在歐洲，大多數(shù)麻風(fēng)患者是外來移民，然而，偶爾也有病例來自本土。在20世紀(jì)后期，人們的注意力從麻風(fēng)轉(zhuǎn)移到疫情更為嚴(yán)重的結(jié)核和人類免疫缺陷病毒感染，加上一些國家麻風(fēng)病例數(shù)量的減少，臨床上麻風(fēng)常被醫(yī)務(wù)人員忽視[1]。消滅麻風(fēng)桿菌病的努力面臨著各種障礙，包括致病的麻風(fēng)桿菌潛伏期長、傳播方式多樣以及體外人工培養(yǎng)困難等。目前，在巴西、印度、印度尼西亞、緬甸、菲律賓等國家的周圍神經(jīng)病變和殘疾的主要原因仍然是麻風(fēng)。了解麻風(fēng)治療的研究進(jìn)展有利于臨床醫(yī)師麻風(fēng)治療工作的開展，本文就麻風(fēng)治療進(jìn)展中的一個(gè)方面即麻風(fēng)化療藥物的研究進(jìn)展及主要藥物的耐藥性做綜述。

1 藥物治療

1.1 麻風(fēng)聯(lián)合化療(multidrug therapy, MDT) 第一個(gè)被廣泛用于麻風(fēng)治療的抗生素是20世紀(jì)50年代的氨苯砜(dapsone, DDS)，由于DDS及其他抗麻風(fēng)藥物耐藥的出現(xiàn)，在1981年底，WHO建議所有麻風(fēng)患者應(yīng)接受包括利福平(rifampicin, RFP)、氯法齊明(clofazimine, B633)和DDS三種作用機(jī)制不同的抗生素聯(lián)合治療。全球?qū)嵤┻@種高效的多藥物治療大約花了15年時(shí)間，自2000年以來，每年約發(fā)現(xiàn)25萬例麻風(fēng)新病例[2]。全球各地區(qū)域性報(bào)道的麻風(fēng)總體年新發(fā)病率有所差異，但大多呈逐年緩慢下降，小部分地區(qū)仍呈現(xiàn)高發(fā)病率[3-5]。

1981年，WHO根據(jù)皮膚涂片查菌的多少和皮膚受累的數(shù)目分為多菌型(multibacillary, MB)麻風(fēng)(皮損≥6個(gè)，查菌陽性)和少菌型(paucibacillary, PB)麻風(fēng)(皮損≤6個(gè)，查菌陰性)。從最初接受聯(lián)合治療開始，麻風(fēng)的治療療程一直有所爭(zhēng)議。1997 年WHO麻風(fēng)專家委員會(huì)推薦將MB麻風(fēng)患者的療程縮短為1年[6]。隨后，全世界大多數(shù)國家都接受WHO常規(guī)多藥物聯(lián)合治療(regular multidrug therapy, R-MDT)方案：PB 6月(RFP+DDS)，MB 12月(RFP+DDS+B633)。2002年，為了簡(jiǎn)化治療方案，WHO提出對(duì)所有麻風(fēng)患者均給予半年“統(tǒng)一聯(lián)合化療”(uniform multidrug therapy, U-MDT)，即DDS+RFP+B633治療6個(gè)月。對(duì)此，巴西[7]對(duì)2007-2015年新診斷、未治療的MB麻風(fēng)患者在U-MDT與R-MDT后麻風(fēng)的復(fù)發(fā)率進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果提示U-MDT與 R-MTD復(fù)發(fā)率無明顯差別，也為隨后治療提供依據(jù)。

在麻風(fēng)中，抗體水平被認(rèn)為是細(xì)菌密度指數(shù)(bacterial density index, BI)的替代標(biāo)記，根據(jù)MDT能降低麻風(fēng)分枝桿菌特異性抗體滴度這一理論，Hungria等[8]檢測(cè)了263例 MB患者的3400份血清樣本，比較了R-MDT和U-MDT治療MB麻風(fēng)后BI，并對(duì)麻風(fēng)桿菌抗原進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，結(jié)果U-MDT和R-MDT在治療期間和治療后都會(huì)降低麻風(fēng)桿菌特異性抗體，因此推測(cè)U-MDT具有同樣的殺菌效力及治療效果。

單就臨床療效和BI值下降比來看，對(duì)麻風(fēng)患者治療方案選擇上，U-MDT和R-MDT同樣有效。由于PB麻風(fēng)患者機(jī)體有一定的免疫力，停止治療后活動(dòng)性皮損會(huì)繼續(xù)消退，但對(duì)于治療后麻風(fēng)反應(yīng)發(fā)作高風(fēng)險(xiǎn)的MB患者，治療方案的選擇是否需要進(jìn)一步臨床研究是值得關(guān)注的問題。針對(duì)這一問題，早在2014年，我國學(xué)者沈建平等[9]對(duì)MB麻風(fēng)患者給予U-MDT并觀察停藥后7年臨床和細(xì)菌學(xué)療效，只觀察到一例復(fù)發(fā)。在另一項(xiàng)麻風(fēng)患者M(jìn)DT的國際(印度6個(gè)地點(diǎn)、中國2個(gè)地點(diǎn))公開試驗(yàn)中[10]，評(píng)估了MB患者U-MDT預(yù)防5年累計(jì)5%復(fù)發(fā)率及該方案的可接受性、安全性和依從性。共納入2091例PB和1298 例MB麻風(fēng)患者，計(jì)算每100人年的事件發(fā)生率以及5年的復(fù)發(fā)累積風(fēng)險(xiǎn)。PB中有2例復(fù)發(fā)(發(fā)生率=0.023;風(fēng)險(xiǎn)=0.11%)，MB中4例復(fù)發(fā)(發(fā)生率=0.07;風(fēng)險(xiǎn)=0.37%)，對(duì)U-MDT的依從性為99%。結(jié)合前文，可以提出以下假設(shè)，現(xiàn)階段大量研究提示U-MDT是世界范圍內(nèi)麻風(fēng)流行國家治療麻風(fēng)患者的一種可接受的選擇。但由于U-MDT的療程太短，在印度巴西國內(nèi)存在一些爭(zhēng)議，因此該方案至今未得到WHO的推薦。

2018年WHO又推薦新的治療方案，推薦對(duì)所有的MB麻風(fēng)患者仍然用RFP、DDS和B633治療12個(gè)月，但是對(duì)PB患者，應(yīng)用R-MDT方案治療6個(gè)月，這個(gè)對(duì)PB麻風(fēng)患者治療的推薦同樣也存在爭(zhēng)議。

1.2 其他藥物治療 隨著進(jìn)一步的研究，麻風(fēng)患者對(duì)經(jīng)典藥物中任何一種或多種都可能存在耐藥以及少部分患者對(duì)經(jīng)典藥物治療的“無反應(yīng)”，即在完成MDT后表現(xiàn)為：(1)持久或新病變；(2)持續(xù)增加的細(xì)菌形態(tài)指數(shù)(bacterial morphological index, MI)和BI。研究者們將目光投向了一些非經(jīng)典的藥物研究。

據(jù)報(bào)道，氧氟沙星通過抑制細(xì)菌DNA螺旋酶，從而抑制蛋白合成而起殺菌作用，同樣有高效的抗麻風(fēng)桿菌作用，常規(guī)劑量的氧氟沙星便可產(chǎn)生殺麻風(fēng)桿菌作用。印度[11]的研究中用米洛環(huán)素、B633和氧氟沙星組成療程為24個(gè)月(米諾環(huán)素100mg/d、B633 50mg/d、氧氟沙星400mg/d共6個(gè)月強(qiáng)化期，氧氟沙星400mg/d及50mg/d共18個(gè)月維持期)的替代抗麻風(fēng)治療(anti-leprosy treatment, ALT)治療方案，回顧性評(píng)估該方案的對(duì)MB麻風(fēng)患者的有效性和安全性。經(jīng)過6個(gè)月的ALT治療，所有患者M(jìn)I均為陰性(0)。ALT完成后BI和MI均值分別為1.7±0.7和0%(P<0.05)。故認(rèn)為ALT對(duì)R-MDT無反應(yīng)的MB麻風(fēng)患者的治療是安全有效的。另一方面，Joseph等[12]通過鼠標(biāo)腳墊實(shí)驗(yàn)調(diào)查了聯(lián)合化療中利福平、克拉霉素、二甲胺四環(huán)素、莫西沙星、氧氟沙星和它們的組合在利福平耐藥菌株的作用。結(jié)果表明，WHO-MDT仍是利福平耐藥病例的最佳組合，莫西沙星、二甲胺四環(huán)素和克拉霉素的聯(lián)合也可用于利福平耐藥麻風(fēng)的臨床試驗(yàn)，利福噴丁和莫西沙星是替代利福平的有效替代藥物。在莫西沙星治療麻風(fēng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，麻風(fēng)桿菌能被快速殺滅，在改善臨床癥狀的過程中都沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)或毒副作用[13]。另有觀點(diǎn)認(rèn)為，克拉霉素是對(duì)RFP耐藥和/或過敏的麻風(fēng)患者的一種替代療法。對(duì)2000 mg克拉霉素、DDS及B633聯(lián)合與MDT治療MB麻風(fēng)3個(gè)月的臨床療效研究表明兩組出現(xiàn)皮膚變色無明顯差異，但前者心肌梗塞有顯著性的減少[14]。麻風(fēng)和肺結(jié)核都有相似的地方性流行，在合并感染的情況下，干擾素釋放試驗(yàn)檢測(cè)潛伏結(jié)核病可能呈假陽性。在治療開始，干擾素釋放試驗(yàn)陽性和無癥狀活動(dòng)性肺結(jié)核常予以RFP、異煙肼(isonicotinyl hydrazide, INH)、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)和乙胺丁醇(ethambutol, EMB)聯(lián)合治療，一旦確認(rèn)合并麻風(fēng)再加用DDS。如果在排除活動(dòng)性結(jié)核病之前考慮對(duì)麻風(fēng)的治療，那么米諾環(huán)素可能暫時(shí)取代RFP[15]。

2 藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)

ADR可發(fā)生在麻風(fēng)的治療過程中及之后。盡管麻風(fēng)的MDT已使麻風(fēng)的流行在部分地區(qū)達(dá)到消除水平，但這些藥物并非沒有毒性，研究這些藥物反應(yīng)的臨床特點(diǎn)對(duì)臨床用藥有指導(dǎo)意義。在一項(xiàng)為期19年的回顧性研究[16]中3.11%(28/901)的患者出現(xiàn)ADR，其中界線類偏結(jié)核樣型麻風(fēng)(borderline tuberculoid leprosy, BT)ADR發(fā)生率為46.43%(13/28)，DDS(60.71%)是引起ADR最常見的藥物，也被稱為氨苯砜遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DDS綜合征)，具有以藥物性(46.43%)形式的肝損害常見，其次是皮疹(32.14%)。 Guragain等[17]關(guān)于MDT的研究中，DDS的ADR發(fā)病時(shí)間為3周至21周，其中黃疸占77.77%，剝脫性皮炎占44.44%，溶血性貧血(網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10%)占27.77%，發(fā)熱頭痛占22.22%，少見的不良反應(yīng)(5.5%)為粒細(xì)胞缺乏癥或中毒性表皮壞死松解表現(xiàn)，4例患者死于嚴(yán)重的ADR而引起的多器官功能衰竭。Thangaraju等[18]報(bào)道了1例MB麻風(fēng)患者接受1個(gè)月R-MDT后發(fā)生嚴(yán)重ADR，包括原有皮損加重、高熱、嚴(yán)重肝損害及神經(jīng)炎，糖皮質(zhì)激素控制神經(jīng)炎，后繼續(xù)單獨(dú)使用RFP和B633全身癥狀得到緩解。值得引起臨床醫(yī)師關(guān)注的是DDS綜合征是引起麻風(fēng)患者M(jìn)DT后ADR常見的原因，一些可能是致死性的。通常情況下，DDS綜合征影響較小的患者不易被識(shí)別，常表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、黏膜受累、中耳炎和輕度肝炎等臨床特征，其引起的死亡占麻風(fēng)患者藥物治療后總死亡率的9.9%，但因患者常合并其他致死性疾病而經(jīng)常難以證明[17，18]。進(jìn)一步研究表明易感基因HLA-B*1301與氨苯砜誘發(fā)DDS綜合征有關(guān)，因此，在服用氨苯砜之前進(jìn)行HLA-B*1301等位基因篩查, 可降低DDS綜合征的發(fā)病率[19]。

另一方面，Cruz等[20]評(píng)估了U-MDT及R-MDT方案治療的麻風(fēng)患者的皮膚色素沉著和干燥、血紅蛋白濃度、谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT)等指標(biāo)，結(jié)果提示R-MDT組和U-MDT組的ADR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但R-MDT/MB組患者貧血(血紅蛋白濃度<10g/dL)更嚴(yán)重，因此提出ADR并不能作為麻風(fēng)患者使用U-MDT的絕對(duì)禁用標(biāo)準(zhǔn)，而MB麻風(fēng)可能較PB麻風(fēng)患者有更大患ADR的風(fēng)險(xiǎn)。在長期接受糖皮質(zhì)激素治療的麻風(fēng)患者中，垂體病毒高感染也是一種經(jīng)常被忽略但可能致命的貧血和低蛋白血癥的原因[21]，而研究中較少提到的引起不良反應(yīng)的B633、氧氟沙星和二甲胺四環(huán)素替代方案是否會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的ADR還需進(jìn)一步研究。

3 麻風(fēng)反應(yīng)

麻風(fēng)反應(yīng)的發(fā)生可能主要與麻風(fēng)患者免疫體質(zhì)有關(guān)，對(duì)聯(lián)合藥物期間和之后發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)很重要，臨床表現(xiàn)為原有皮損加重和神經(jīng)病變，常伴有神經(jīng)粗大和壓痛。麻風(fēng)反應(yīng)有兩種類型: I型反應(yīng)由免疫重建所致，通常沒有系統(tǒng)性受累。II型反應(yīng)(結(jié)節(jié)性紅斑ENL)具有關(guān)節(jié)炎和壞死性紅斑等全身性表現(xiàn)。

ENL是一個(gè)系統(tǒng)性炎癥并發(fā)癥，主要發(fā)生在瘤型麻風(fēng)(lepromatous leprosy, LL)和界線類偏瘤型麻風(fēng)(borderline lepromatous leprosy, BL)患者。糖皮質(zhì)激素如潑尼松龍廣泛用于治療ENL，能較快地減輕炎癥，改善神經(jīng)軸漿流及血液循環(huán)而恢復(fù)神經(jīng)功能。然而，長期使用強(qiáng)的松龍治療會(huì)增加骨質(zhì)疏松、糖尿病、白內(nèi)障和動(dòng)脈硬化等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)推測(cè)，這些并發(fā)癥可能引起強(qiáng)的松龍脂質(zhì)譜改變。Negera等[22]調(diào)查強(qiáng)的松龍治療后ENL反應(yīng)患者的血脂變化和血清學(xué)反應(yīng)，結(jié)果潑尼松龍誘導(dǎo)的低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平顯著升高，尤其是慢性ENL患者。雷公藤多甙與糖皮質(zhì)激素在治療ENL時(shí)有相似的抑制作用，前者能抑制IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，且通過抑制IL-2轉(zhuǎn)錄影響T細(xì)胞激活，可抑制多種炎癥前淋巴因子和介質(zhì)[16]。研究表明，沙利度胺對(duì)90%以上的ENL有效，用于治療ENL患者可減少對(duì)糖皮質(zhì)激素的長期依賴，目前在印度、菲律賓和中國都應(yīng)用沙利度胺治療ENL，嚴(yán)重毒性作用是可致畸胎，孕婦禁用，育齡婦女慎用，因此在一些國家例如美國被禁止使用該藥[23]。在麻風(fēng)聯(lián)合化療中發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)，應(yīng)在抗麻風(fēng)反應(yīng)的同時(shí)，繼續(xù)原來的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療，以防細(xì)菌增殖和擴(kuò)散導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

血清學(xué)檢測(cè)麻風(fēng)分枝桿菌衍生酚糖脂- I(PGL-I)IgM對(duì)麻風(fēng)患者中發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)價(jià)值，但其敏感性和特異性有限，相比之下，檢測(cè)方便且價(jià)格便宜的BI與麻風(fēng)反應(yīng)有一定的相關(guān)性及臨床預(yù)測(cè)性。BI與治療期間的反應(yīng)次數(shù)呈正相關(guān)，界線類偏結(jié)核樣型麻風(fēng)(borderline tuberculoid leprosy, BT)是最常見的臨床類型[24]。Hungria等[1]研究了753例參加U-MDT的麻風(fēng)病患者，結(jié)果麻風(fēng)反應(yīng)在確診后的第1年更為頻繁，27%(205/753)的患者出現(xiàn)麻風(fēng)反應(yīng)，19%(142/753)的患者在隨后的隨訪中出現(xiàn)麻風(fēng)反應(yīng)。而使用U-MDT和R-MDT治療的PB和MB麻風(fēng)患者的麻風(fēng)反應(yīng)發(fā)生頻率和臨床表現(xiàn)相似(P=0.43和P=0.61)，與PB患者相比，高BI的MB患者麻風(fēng)反應(yīng)明顯更頻繁。

4 抗麻風(fēng)藥物耐藥性

近年來，從基因分子水平來探索麻風(fēng)復(fù)發(fā)與耐藥性的關(guān)系成了麻風(fēng)藥物研究者們的研究熱點(diǎn)。2004-2013年，WHO發(fā)起的麻風(fēng)耐藥性監(jiān)測(cè)項(xiàng)目前哨國家哥倫比亞的一項(xiàng)研究中得出，從復(fù)發(fā)患者中分離出突變的麻風(fēng)桿菌70%與耐藥性有關(guān)，提出復(fù)發(fā)的可能與已證實(shí)的耐藥突變的存在顯著相關(guān)[25]。Benjak等[26]從患者皮膚活檢中提取的DNA中獲得麻風(fēng)桿菌基因組序列，對(duì)來自25個(gè)國家的154個(gè)基因組進(jìn)行比較和系統(tǒng)分析，提出其中最古老的耐藥菌株可能來自遠(yuǎn)東地區(qū)(今天的東亞(包括俄羅斯的東部)、東南亞和南亞)。

既往的耐藥研究表明，麻風(fēng)分枝桿菌Folp1、RpoB和GyrA基因中耐藥決定區(qū)(drug resistance determining area, DRDR)的突變分別是導(dǎo)致DDS、RFP和氧氟沙星耐藥的原因。進(jìn)一步研究提示，人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)等位基因宿主對(duì)麻風(fēng)分枝桿菌的免疫應(yīng)答有一定影響。然而，HLA等位基因與交界性麻風(fēng)(BT、中間界線類型麻風(fēng)(borderline leprosy, BB)及BL)之間的關(guān)系尚未被研究。de Souza-Santana等[27]采用鹽析法對(duì)202例交界性麻風(fēng)病患者和478例對(duì)照者的血樣進(jìn)行DNA測(cè)定，分別檢測(cè)HLA I類(A*、B*、C*位點(diǎn))和DRB1類(DQB1*位點(diǎn))基因型。結(jié)果提示HLA I類和HLA II類分子參與了交界性麻風(fēng)的發(fā)生及逆轉(zhuǎn)反應(yīng)，這也提示HLA在麻風(fēng)患者的疾病極化中發(fā)揮作用，但是否能最終解釋麻風(fēng)患者發(fā)生免疫應(yīng)答及對(duì)應(yīng)麻風(fēng)分型還尚需研究。墨西哥[28]研究提出HLA-A*28及DQB1*06是麻風(fēng)病易感性、麻風(fēng)亞型和雙態(tài)亞型的標(biāo)志，而DQB1*07可能是該城混血兒對(duì)麻風(fēng)病易感性和耐藥性的遺傳標(biāo)記。關(guān)于HLA等位基因和基因多態(tài)性與麻風(fēng)的關(guān)系的可能性還有很多值得探討的地方。

4.1 氨苯砜 2010-2012年美國美屬薩摩亞6例麻風(fēng)活組織檢查中有4例發(fā)現(xiàn)DDS耐藥，而在其他來源的患者中沒有發(fā)現(xiàn)耐藥性[29]。如此高的耐藥比例使許多研究致力于解決DDS對(duì)天然和突變(folP1)的抗生素活性和結(jié)合模式。抗麻風(fēng)藥物耐藥性的分子基礎(chǔ)是編碼活性藥物靶點(diǎn)的M. leprae基因內(nèi)存在點(diǎn)突變，然而，目前還沒有一個(gè)完善的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)來理解藥物的作用。Chaitanya等[30]利用計(jì)算工具開發(fā)了麻風(fēng)桿菌6-羥甲基-7,8 -二氫蝶呤合酶(DHPS)編碼的編碼子位置53和55的5個(gè)位點(diǎn)突變的天然和突變蛋白模型，該基因是folp1基因編碼的DDS的活性靶點(diǎn)，具有對(duì)DDS的抗性。這項(xiàng)分析為麻風(fēng)中每一種DHPS突變體對(duì)DDS的耐藥性程度提供了結(jié)構(gòu)性和機(jī)械性的見解。Kai等[31]在麻風(fēng)桿菌病folP1DRDR的兩個(gè)主要位點(diǎn)之間的密碼子54中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非同義突變CAG序列，但它是否影響麻風(fēng)病患者對(duì)DDS的易感性和/或葉酸生物合成效率，需要使用更詳細(xì)的分析。2016年，Nisha等[32]發(fā)現(xiàn)一種潛在的用于治療麻風(fēng)DDS耐藥突變的folP1的先導(dǎo)化合物。通過靶向參與葉酸合成的folP1編碼的二氫蝶呤合成酶，鑒定出能夠有效且特異性抑制麻風(fēng)桿菌生長的小分子化合物，并核磁共振氫譜和碳譜對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。結(jié)果表明4-(2-氟苯磺?；?苯那敏可以發(fā)展成為一種有前途的先導(dǎo)化合物，并可有效治療DDS耐藥麻風(fēng)病例。

4.2 利福平 在麻風(fēng)高發(fā)地區(qū)，單劑量利福平(single dose rifampicin, SDR)常作為麻風(fēng)暴露后預(yù)防(post-exposure prophylaxis, PEP)，特別是在接觸麻風(fēng)患者的前2-3年內(nèi)可將接觸者中發(fā)生麻風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低約60%[33]。然而，在規(guī)定以SDR作為PEP的國家，結(jié)核分枝桿菌中誘發(fā)RFP耐藥性的可能風(fēng)險(xiǎn)也隨之來[34]。包括印度、巴西和哥倫比亞等12個(gè)國家中麻風(fēng)患者的復(fù)發(fā)和新發(fā)病例中觀察到較高的RFP耐藥性，提出了強(qiáng)調(diào)了擴(kuò)大RFP監(jiān)測(cè)的必要性[35]。Cambau[34]等對(duì)復(fù)發(fā)的MB型和未治療的麻風(fēng)患者進(jìn)行了RFP耐藥分子檢測(cè)(rpoB分析)，對(duì)復(fù)發(fā)，提出rpoB分析是檢測(cè)麻風(fēng)患者RFP耐藥性的有效方法。Beltran-Alzate[25]等檢測(cè)了rpoB DRDR之外的突變，提示RFP的DRDR突變的高頻率出現(xiàn)在廣泛使用單抗的地區(qū)。盡管單獨(dú)使用RFP治療會(huì)產(chǎn)生較高的耐藥性，但對(duì)于PEP來說，SDR能為麻風(fēng)高風(fēng)險(xiǎn)患者帶來福音。結(jié)核病和麻風(fēng)專家審查和討論了關(guān)于結(jié)核分枝桿菌耐多藥機(jī)制和危險(xiǎn)因素的現(xiàn)有證據(jù)，提出在沒有活動(dòng)性結(jié)核病癥狀的情況下，給予麻風(fēng)患者接觸SDR，對(duì)個(gè)體和人群中產(chǎn)生結(jié)核分枝桿菌耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)[33]。

4.3 氧氟沙星 近年來，作為替代藥物的氧氟沙星的耐藥性的增加也不可忽視。Cambau[35]等利用耐藥性基因的分子檢測(cè)獲得抗菌素耐藥性數(shù)據(jù)，對(duì)2009年至2015年19個(gè)國家哨點(diǎn)多菌性麻風(fēng)患者的氧氟沙星gyrA基因耐藥區(qū)域進(jìn)行測(cè)序。共納入1932例(1143例復(fù)發(fā)，789例新發(fā))麻風(fēng)患者，21例麻風(fēng)桿菌發(fā)生gyrA基因耐藥突變。印度[36]將BI≥2的78例麻風(fēng)患者納入研究，在gyrA基因樣本中有8個(gè)(21%)樣本在編碼子91GCA-GTA(丙氨酸-纈氨酸)發(fā)生突變，提出MDT患者喹諾酮類藥物耐藥更常見。Chauffour等[37]對(duì)麻風(fēng)的患者進(jìn)行抗菌素耐藥性前瞻性研究中檢測(cè)了突變及耐藥菌株單核苷酸多態(tài)性基因型1-4，提出新發(fā)和復(fù)發(fā)病例的耐藥性比例有顯著差異。盡管沒有直接證據(jù)表明氧氟沙星的耐藥性與麻風(fēng)基因突變或聯(lián)合治療中常規(guī)藥物耐藥性增加有關(guān)，但可推測(cè)其耐藥性可能與對(duì)其他感染的抗生素的一般攝入量有關(guān)，呼吁臨床醫(yī)師對(duì)麻風(fēng)替代用藥耐藥性提高警惕。

4.4 耐多藥麻風(fēng) 自1964年以來，國內(nèi)外陸續(xù)有麻風(fēng)患者對(duì)DDS、利福平和氧氟沙星的一種或幾種耐藥的報(bào)道[38]。2015年，Liu等[39]報(bào)道了中國首例耐多藥麻風(fēng)桿菌感染病例?；蚍治瞿芸焖贆z測(cè)耐藥麻風(fēng)菌，為化療提供重要信息，麻風(fēng)菌經(jīng)常攜帶兩種以上的突變，這表明對(duì)治療沒有反應(yīng)的患者中存在多藥耐藥[40]。Mciver等[41]報(bào)道了一例患有耐多藥麻風(fēng)及結(jié)核病的患者在治療期間發(fā)生急性腎小球腎炎，提示耐多藥麻風(fēng)患者監(jiān)測(cè)腎臟疾病的重要性。一般來說，停止治療和單藥治療在多藥耐藥桿菌的產(chǎn)生中起主要作用。WHO規(guī)定，RFP耐藥而致復(fù)發(fā)的多菌型患者，以B633 50 mg/d加下列三種藥物(氧氟沙星400 mg/d，米諾環(huán)素100 mg/d，克拉霉素500 mg/d)中的兩種治療6個(gè)月繼之以B633 50 mg/d或氧氟沙星400 mg/d再治療18個(gè)月。

4.5 原發(fā)性耐藥麻風(fēng)情況 原發(fā)性耐藥是指從未接受過麻風(fēng)治療的患者對(duì)MDT的一種或多種耐藥的情況。1996年，我國學(xué)者沈建平[42]報(bào)道2例LL患者對(duì)R-MDT原發(fā)性耐藥，Rosa等[43]報(bào)道2例復(fù)發(fā)和1例新發(fā)病例對(duì)氨苯砜耐藥，結(jié)合分子耐藥性和VNTR數(shù)據(jù)顯示，耐藥麻風(fēng)桿菌在家族內(nèi)主要傳播。在過去的報(bào)道中，麻風(fēng)的復(fù)發(fā)常發(fā)生于早期藥物的治療不足，而完成R-MDT的患者很少復(fù)發(fā)，大多數(shù)臨床被認(rèn)為是麻風(fēng)復(fù)發(fā)的皮損實(shí)際上是麻風(fēng)反應(yīng)[44]。近年來，研究者們利用DNA測(cè)序及PCR擴(kuò)增檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)麻風(fēng)患者不同的耐藥靶點(diǎn)，耐藥麻風(fēng)感染可由已耐藥菌株(原發(fā)耐藥)的傳播或在治療不足時(shí)選擇耐藥突變引起(二次耐藥)[45]。

5 結(jié)語

麻風(fēng)作為一個(gè)全球性疾病已在發(fā)現(xiàn)最初被廣泛關(guān)注，治療藥物及療程的不斷深入研究為麻風(fēng)患者的治療有效性及安全性提供保障，然而麻風(fēng)治療中出現(xiàn)問題也給人們帶來了新的挑戰(zhàn)。2016年印度[46]表明他們將開始試驗(yàn)世界上第一種專門針對(duì)麻風(fēng)病的疫苗，在隨后的《科學(xué)》[47]雜志中報(bào)道了其初期研究成果并不樂觀，并強(qiáng)調(diào)對(duì)麻風(fēng)的早發(fā)現(xiàn)、早治療才是打破疾病傳染鏈的根本辦法。麻風(fēng)患者的復(fù)發(fā)及麻風(fēng)病流行國家持續(xù)發(fā)生的新發(fā)病例以及殘疾問題需要皮膚科、整形外科和神經(jīng)外科等臨床醫(yī)師及研究者共同努力。