丙型肝炎病毒對帕金森病影響的研究進(jìn)展

曾昭豪，黃坤玉，汪露，李曉婷，畢偉，3

1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510632；

2.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510632；

3.暨南大學(xué)臨床神經(jīng)科學(xué)研究所，廣東 廣州 510632

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是全球第二大神經(jīng)退行性疾病，其病因起源于多因素，即需要多種遺傳和環(huán)境因素之間的相互作用來觸發(fā)神經(jīng)變性的致病過程。直至目前PD的病因和發(fā)病機(jī)制尚并不完全明確。自1918 年甲型H1N1 型流感爆發(fā)了腦炎后PD，人們便開始探討病毒與PD 發(fā)病的關(guān)系?，F(xiàn)越來越多的研究表明，病毒可能是導(dǎo)致PD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，這些病毒包括單純皰疹病毒、EB病毒、人類免疫缺陷病毒、柯薩奇病毒、博爾納病病毒、肝病毒、麻疹病毒、冠狀病毒和煙草花葉病毒等[1]。

目前全世界有超過1.85 億人感染丙型肝炎病毒(HCV)，并且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中每年有35萬例因感染而死亡[2]。HCV的感染引起除消化系統(tǒng)癥狀外還可累及至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為抑郁、疲勞、認(rèn)知障礙等[3-4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)HCV 的感染可能增加PD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，抗HCV的治療能夠降低PD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。因此研究HCV 與PD 之間的關(guān)系，有利于臨床上重視對HCV 感染患者的篩查及治療，降低PD 發(fā)病率?，F(xiàn)就HCV對PD影響機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

1 HCV感染對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

HCV感染被當(dāng)前被認(rèn)為是一種全身性疾病，該病毒可以長期在人體內(nèi)持續(xù)慢性感染，通過直接感染或免疫介導(dǎo)等機(jī)制持續(xù)對人體造成影響。由于HCV 具有嗜肝細(xì)胞和嗜淋巴細(xì)胞特性，并且在HCV感染后引起人體淋巴組織增生紊亂介導(dǎo)的免疫失調(diào)及循環(huán)免疫復(fù)合物的聚集，可引起肝內(nèi)和肝外多種并發(fā)癥。慢性HCV 感染的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病等肝外并發(fā)癥。目前報(bào)道已知的HCV 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括腦血管疾病、腦炎、脊髓炎、腦脊髓炎和認(rèn)知障礙等，并可伴隨抑郁、焦慮和疲勞等精神癥狀，影響患者的生活質(zhì)量[5]。

丙型病毒可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有直接的生物學(xué)影響，另外由宿主免疫應(yīng)答產(chǎn)生自身抗體、免疫復(fù)合物和冷球蛋白成為目前較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制。人體對慢性感染的HCV產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生大量的免疫球蛋白復(fù)合物，由此導(dǎo)致冷球蛋白血癥、血管炎或脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變，這種伴或不伴冷球蛋白以及抗磷脂抗體的血管炎可能進(jìn)一步導(dǎo)致腦血管疾病。病毒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接侵犯或者由于肝臟功能異常所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答間接的致病作用，可能為引起腦炎、腦脊髓炎的主要原因。HCV感染可引起腦組織中5-羥色胺(5-HT)的失衡和多巴胺能的傳遞阻礙，這些都可能成為HCV 感染引起精神癥狀的原因。另有研究顯示HCV 的感染可以對小膠質(zhì)細(xì)胞的活性狀態(tài)造成影響，激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放多種炎癥介質(zhì)，這預(yù)示HCV的感染與神經(jīng)退行性疾病如帕金森病的發(fā)生有關(guān)[6-7]。

2 HCV感染與PD的相關(guān)性

HCV感染與PD的相關(guān)性由多項(xiàng)流行病學(xué)研究支持。在國內(nèi)，WU等[5]在臺(tái)灣基于社區(qū)的綜合篩查計(jì)劃的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，在控制潛在的混雜因素(年齡、性別和教育水平)后，HCV 感染與PD 之間存在顯著的正相關(guān)。之后TSAI 等[6]依據(jù)臺(tái)灣健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫(2000—2010年)的數(shù)據(jù)，同樣得出HCV感染的患者的PD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的結(jié)論。在國外，KIM等[7]在一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)抗HCV抗體的存在與PD之間存在顯著的總體相關(guān)性。英國國家醫(yī)院事件統(tǒng)計(jì)(1999—2011年)的回顧性研究同樣顯示HCV感染與PD之間存在正相關(guān)，同時(shí)表明PD與其他形式的肝炎之間沒有關(guān)聯(lián)[8]。一項(xiàng)以色列的全國隊(duì)列的回顧性研究中同樣支持HCV患者發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)稍有增加[9]。

然而上述流行病學(xué)研究均無排除干擾素治療在其中發(fā)揮的作用，故該流行病學(xué)結(jié)論可能是HCV和干擾素共同作用的結(jié)果。為此，一項(xiàng)基于臺(tái)灣健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫的研究則對是否接受干擾素治療分組，結(jié)果顯示接受干擾素抗病毒治療的慢性HCV 感染患者的PD發(fā)生率較低[10]。RAJALAKSHMY等[11]基于臺(tái)灣健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫(2004—2012年)對比有無慢性丙肝肝炎，以及有無接受干擾素治療的患者發(fā)生PD 的風(fēng)險(xiǎn)，最終同樣說明HCV 感染與PD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)抗病毒治療可以降低這種風(fēng)險(xiǎn)。總之多項(xiàng)流行病學(xué)表明HCV 感染可能會(huì)增加PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)抗HCV治療可降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3 HCV對PD作用的可能機(jī)制

大多數(shù)研究證據(jù)支持帕金森病和HCV 感染之間的聯(lián)系，但機(jī)制尚不清楚。帕金森病可能為HCV感染的直接后果，或者由于HCV 間接參與PD 的發(fā)病機(jī)制中，并且HCV的治療過程也可能對PD發(fā)病造成影響。

3.1 HCV 直接侵犯CNS 血腦屏障是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)，病毒可穿越血腦屏障入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙及炎癥性疾病，研究表明在腦微血管系統(tǒng)中存在HCV 受體(包括CD68、CD81、緊密連接蛋白-1、LDLR 和清道夫受體-BI)，HCV通過病毒結(jié)構(gòu)蛋白和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上細(xì)胞受體的結(jié)合或受體介導(dǎo)的病毒內(nèi)吞等途徑引起腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死及凋亡，從而導(dǎo)致血腦屏障通透性改變，最終病毒進(jìn)入腦組織[12]。HCV還可能在外周血液中侵入巨噬細(xì)胞，從而逃避宿主的免疫攻擊，并跟隨巨噬細(xì)胞通過血腦屏障[13]。小膠質(zhì)細(xì)胞是常住的中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞種群，透過血腦屏障的HCV 以小膠質(zhì)細(xì)胞作為其復(fù)制的主要靶標(biāo)。受侵襲的小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)會(huì)發(fā)生改變，研究顯示HCV可與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的Toll 樣受體(TLR)7、TLR9 等受體結(jié)合，激活下游信號(hào)蛋白誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素8(IL-8)等炎性物質(zhì)的釋放，直接或間接損傷神經(jīng)細(xì)胞[8，14]。因此HCV可根據(jù)自身特性穿越血腦屏障，并長期定植在CNS中，破壞周圍組織。

3.2 神經(jīng)炎癥 神經(jīng)炎癥在帕金森病的發(fā)病機(jī)理中起著至關(guān)重要的作用，黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元附近的小膠質(zhì)細(xì)胞的活化可以誘導(dǎo)分泌多種炎癥和神經(jīng)毒性因子，繼而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性壞死。小膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放炎性物質(zhì)，如IL-1 α、IL-1 β、TNF-α、IL-12 和IL-18 等，這些炎癥因子引起局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元損傷和凋亡[9]。目前小膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)被免疫組織化學(xué)和分子技術(shù)方法證實(shí)為 HCV 感染的靶向細(xì)胞之一[10，13]。HCV NS3 是具有蛋白酶和解旋酶活性的非結(jié)構(gòu)蛋白，該蛋白具有抗原的特性，研究發(fā)現(xiàn)在HCV感染的人體外周的巨噬細(xì)胞內(nèi)和腦內(nèi)巨噬細(xì)胞的抗HCV NS3抗體呈陽性，進(jìn)一步印證了HCV可以通過血腦屏障直接抵達(dá)腦組織中。在此基礎(chǔ)上，有研究發(fā)現(xiàn)HCV NS3蛋白是HCV介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的有效抗原，小膠質(zhì)細(xì)胞能通過TLR2或TLR6介導(dǎo)的 MyD88/NF-κB 途徑分泌 IL-8、IL-6、TNF-α和IL-1β等炎癥物質(zhì)對NS3作出反應(yīng)[11，15-16]。使用質(zhì)子磁共振波譜(MRS)或正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的體內(nèi)研究也提示在慢性HCV感染中小膠質(zhì)細(xì)胞處于激活的狀態(tài)[16]。這些研究表明病毒或病毒的產(chǎn)物能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而分泌促炎物質(zhì)，發(fā)揮對神經(jīng)元的毒性作用。

3.3 分子模擬 某些病原體表面存在的抗原決定簇與機(jī)體內(nèi)細(xì)胞表面分子具有相似結(jié)構(gòu)，病原體入侵機(jī)體后誘發(fā)的生物免疫對病原體及機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞具有雙重殺傷效應(yīng)，已有報(bào)道HCV與人類大腦抗原八肽之間高度匹配，這類病毒入侵機(jī)體后可引起機(jī)體交叉免疫反應(yīng)，HCV可能通過HCV肽和腦組織抗原之間的免疫交叉反應(yīng)誘導(dǎo)腦細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞損傷[1，17]，或引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放神經(jīng)毒素。目前有證據(jù)顯示HCV慢性感染人體內(nèi)的CD8+T細(xì)胞可識(shí)別HCV core-17蛋白和組織中細(xì)胞色素P450 (CYP) 2A6 和(CYP) 2A7肽，介導(dǎo)HCV 感染后再損傷組織的過程[18]。HCV感染與多種自身免疫現(xiàn)象相關(guān)，盡管目前的抗病毒治療在HCV 感染的初級(jí)階段可以根治HCV，但仍舊潛在有免疫介導(dǎo)組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。HCV 可逃避宿主的免疫監(jiān)視，從這個(gè)意義上講，用于HCV 感染預(yù)防或治療的疫苗顯得十分重要。但目前并沒有顯著的證據(jù)支撐HCV、帕金森病及分子模擬之間的因果關(guān)系。

3.4 腸道菌群的改變 帕金森病腸道起源學(xué)說提出早期腸道即存在α-突觸核蛋白異常沉積，并隨著病程的進(jìn)展，沿著腸道神經(jīng)系統(tǒng)逐步累積至中樞，研究表示某些腸道菌群，如普雷沃菌科、腸桿菌科及其代謝產(chǎn)物與帕金森病密切相關(guān)，腸道菌群的結(jié)構(gòu)及代謝產(chǎn)物變化在帕金森病的發(fā)病中起重要作用[19]。目前已有多種研究證實(shí)丙型肝炎病毒感染與腸道菌群的關(guān)系。有人首次系統(tǒng)地研究慢性感染HCV的患者(伴或不伴肝硬化)與無感染HCV及肝臟疾病的健康人群的腸道菌群，結(jié)果顯示HCV感染可改變腸道微生物的結(jié)構(gòu)及豐度，另外隨著丙型肝炎病程的進(jìn)展，這種微生物結(jié)構(gòu)也會(huì)相應(yīng)發(fā)生改變[20]。另一項(xiàng)日本的研究同樣證明HCV 慢性感染患者的腸道微生物的多樣性較健康人群顯著下降，并且乳果糖、益生菌等藥物不能影響隨著丙肝肝炎病程的進(jìn)展發(fā)生改變的腸道微生物的結(jié)構(gòu)[21]。腸道菌群通過微生物-腸-腦軸對機(jī)體內(nèi)分泌、炎癥及免疫對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，腸道菌群結(jié)構(gòu)及豐度的變化及代謝產(chǎn)物與PD 具有重要聯(lián)系，因此，HCV 感染所致的腸道菌群的改變可能參與HCV引起的PD發(fā)病過程。

3.5 自噬過程 自噬是一種依賴溶酶體降解和回收細(xì)胞成分的高度保守過程，神經(jīng)元內(nèi)自噬水平的改變可以導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[22]。α-synuclein的異常積聚是PD 發(fā)病的病理基礎(chǔ)，這種毒性蛋白的異常積聚會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的變性壞死，適度自噬的激活能清除腦內(nèi)異常蓄積的毒性蛋白和受損的細(xì)胞器，從而緩解PD 的進(jìn)展，自噬的過度激活則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的程序性死亡[23]。已有研究證明HCV 核心蛋白暴露于人小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，HCV核心蛋白對神經(jīng)元具有直接神經(jīng)毒性作用，并且通過測量自噬小體形成的標(biāo)志輕鏈3(LC3)的水平，確定HCV核心蛋白抑制了LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)化的過程，表明HCV核心蛋白可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元自噬而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[24]。因此自噬與PD 的發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系，HCV 可能通過啟動(dòng)自噬機(jī)制在PD 發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

3.6 氧化應(yīng)激 HCV 感染被證實(shí)是一種全身性的炎癥疾病，長期慢性的HCV感染引起的肝外表現(xiàn)往往歸因于全身性炎癥以及氧化應(yīng)激，HCV感染患者的血清和肝臟中氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平升高，這意味著由HCV感染引起的氧化應(yīng)激可能對多種臟器組織造成損傷[25]。大量的活性氧自由基(ROS)的產(chǎn)生能夠打破腦組織對氧化與抗氧化動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)等關(guān)鍵分子的氧化降解，而且影響正常的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是帕金森病發(fā)病的重要機(jī)制[26]。腦組織對氧化應(yīng)激尤為易感，但是當(dāng)前缺乏證據(jù)顯示由HCV引起的氧化應(yīng)激是否與PD 的發(fā)生相關(guān)，仍望進(jìn)一步研究。

3.7 抗HCV治療 干擾素是在病毒感染后機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生的一種抗病毒的糖蛋白，1986 年以來，干擾素-α成為治療丙型肝炎病毒感染的基石[27]，在使用干擾素治療的過程中最常見的不良反應(yīng)包括有流感樣癥狀和神經(jīng)精神癥狀，如抑郁、焦慮、失眠、易怒、攻擊行為、注意力不集中等，并且也有癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等不良事件的發(fā)生[28]，最近干擾素抗病毒治療過程出現(xiàn)帕金森病也有眾多報(bào)道[29]。MIZOI等[30]首次闡述了干擾素與帕金森病之間的關(guān)聯(lián)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，反復(fù)給予干擾素α可導(dǎo)致小鼠腦內(nèi)多巴胺和二羥基苯乙酸的水平降低，提示多巴胺能神經(jīng)活動(dòng)的抑。另外干擾素-γ可以導(dǎo)致MPTP小鼠模型中多巴胺能神經(jīng)元的丟失，干擾素α處理后的小鼠能夠抑制多巴胺能傳遞[29]。在中斷干擾素治療后，患者病情往往會(huì)好轉(zhuǎn)，少數(shù)情況下，癥狀會(huì)隨著特發(fā)性PD的臨床病程而持續(xù)或發(fā)展，需要長期治療[31]。然而，干擾素對PD 發(fā)生的致病機(jī)理仍舊不清楚，這種短暫性的導(dǎo)致功能下降的作用可能與干擾素介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激以及免疫介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活過程有關(guān)，最終導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性或死亡。

4 結(jié)語

綜上所述，HCV 與 PD 可能存在關(guān)聯(lián)，HCV 可能通過直接感染腦細(xì)胞或在治療期間使用干擾素使得PD 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于HCV 如何導(dǎo)致PD 的具體機(jī)制有賴于研究進(jìn)一步明確。明確HCV與PD之間的關(guān)系，以及HCV 治療過程使用干擾素與PD 之間的關(guān)系，有利于提高臨床醫(yī)生對抗HCV抗體陽性患者進(jìn)行早期PD 的篩查的警覺性，降低PD 的發(fā)病率，并且有利于更進(jìn)一步明確使用干擾素可能出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。