運(yùn)動、高血壓與認(rèn)知功能

史云聰 王立立 郭藝芳

050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生院(史云聰、郭藝芳)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院老年病一科(史云聰、郭藝芳)，心血管病三科(王立立)

在眾多心血管疾病危險(xiǎn)因素中，高血壓是最重要且可改變的危險(xiǎn)因素之一。高血壓可引起內(nèi)皮功能障礙，減少腦灌注，并使白質(zhì)退化，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損?，F(xiàn)行國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦，將包括合理運(yùn)動在內(nèi)的生活方式綜合干預(yù)措施作為高血壓非藥物治療的核心策略[1]。長期進(jìn)行規(guī)律性體育鍛煉不僅可以降低高血壓患者血壓水平，還可改善其認(rèn)知功能。本文對此進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并探討可能機(jī)制。

1 高血壓與認(rèn)知功能

1.1 高血壓促進(jìn)認(rèn)知功能減退

認(rèn)知是人腦接受外界信息，經(jīng)過加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動，從而獲取知識或應(yīng)用知識的過程。它包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面。認(rèn)知障礙是指上述幾項(xiàng)認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，并影響個(gè)體的日?；蛏鐣芰?，包括記憶障礙、視空間障礙、執(zhí)行功能障礙、計(jì)算力障礙、失語、失用、失認(rèn)、輕度認(rèn)知障礙和癡呆。高血壓與心血管疾病有關(guān)。同時(shí)它也是神經(jīng)認(rèn)知疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，例如認(rèn)知功能下降、血管性癡呆、阿爾茨海默病等。一項(xiàng)對22 164名年齡≥45歲的無認(rèn)知障礙或卒中的黑人和白人的前瞻性研究顯示，隨著年齡增長，8年整體認(rèn)知能力下降的速度明顯加快與較高的收縮壓、脈壓和較低的舒張壓有關(guān)。黑人和男性的收縮壓相關(guān)認(rèn)知能力下降幅度較大[2]。腦血管結(jié)構(gòu)和功能的改變是高血壓相關(guān)認(rèn)知衰退的基礎(chǔ)。高血壓患者在未發(fā)生臨床腦卒中之前，腦形態(tài)學(xué)和認(rèn)知功能已經(jīng)產(chǎn)生一定程度的損害，影像學(xué)上表現(xiàn)為無癥狀腦梗塞、腦白質(zhì)疏松、腦萎縮，即所謂“亞臨床改變”。這些無癥狀的腦損害在功能上可能引起認(rèn)知能力的減退，甚至以后發(fā)展為癡呆。已有研究證實(shí)，高血壓破壞腦血管的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致腦白質(zhì)區(qū)域缺血性損傷，促進(jìn)阿爾茨海默病的病理改變[3]。

1.2 高血壓引起認(rèn)知功能損害的主要機(jī)制

高血壓直接影響神經(jīng)血管單位導(dǎo)致腦卒中，并間接導(dǎo)致腦自動調(diào)節(jié)能力喪失、神經(jīng)血管偶聯(lián)、β-淀粉樣蛋白積聚和微血管稀疏。高血壓性認(rèn)知功能減退的病理生理機(jī)制包括：(1)動脈粥樣硬化：血壓升高時(shí)血管平滑肌增生使管腔內(nèi)徑減少、血管順應(yīng)性下降及內(nèi)皮損傷，促進(jìn)動脈粥樣硬化病變的發(fā)生；(2)血腦屏障的破壞：高血壓可破壞血腦屏障的完整性。血腦屏障的喪失與白質(zhì)疾病有關(guān)，可作為小血管病理的早期標(biāo)志；(3)氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激被視為血管性癡呆認(rèn)知損害的重要因素，血管緊張素Ⅱ是產(chǎn)生有毒自由基的關(guān)鍵因素。血管緊張素Ⅱ的激活導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的激活，而后者通過超氧物的產(chǎn)生導(dǎo)致血管氧化損傷；(4)神經(jīng)血管偶聯(lián)：神經(jīng)血管偶聯(lián)是一種正常的生理反應(yīng)，會使大腦某些區(qū)域在代謝需求增加時(shí)的腦血流量增加。高血壓通過失去神經(jīng)血管偶聯(lián)而間接導(dǎo)致認(rèn)知障礙；(5)腦自身調(diào)節(jié)喪失：在慢性高血壓和基礎(chǔ)腦血流量減少的情況下，腦灌注不能維持日益增加的代謝需求，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙；(6)淀粉樣蛋白沉積：高血壓還通過顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)展導(dǎo)致低灌注。低灌注通過減少β-淀粉樣蛋白清除率以及激活β-分泌酶使β-淀粉樣蛋白積累增加，從而與阿爾茨海默病間接相關(guān)。

1.3 降壓能夠改善認(rèn)知功能

在SPRINT-MIND研究中，9 361例患者被隨機(jī)分配到收縮壓目標(biāo)小于120 mmHg(強(qiáng)化治療組)或小于140 mmHg(標(biāo)準(zhǔn)處理組)，在隨訪5.5年后，顯示強(qiáng)化降壓治療可顯著降低輕度認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)病率，但并不能顯著降低患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)[4]。一項(xiàng)包含27項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在≥1年隨訪中，65歲以上的老年人使用鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑等降壓藥物，在減少認(rèn)知功能減退方面沒有差異。與未應(yīng)用降壓藥物或安慰劑相比，利尿劑僅在隨訪1～5年的患者中觀察到與癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[5]。早期干預(yù)、有效控制血壓對于延緩患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)展有著積極的意義。

2 運(yùn)動與血壓調(diào)節(jié)

2.1 運(yùn)動促進(jìn)血壓降低

運(yùn)動主要包括有氧運(yùn)動、阻抗訓(xùn)練、等長阻力訓(xùn)練和高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練4種類型。2019美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會提出，體育運(yùn)動是高血壓非藥物治療的最佳方案之一。體育運(yùn)動可使血壓下降5～8 mmHg[6]，與服用降壓藥物所致血壓下降幅度相當(dāng)[7]。Smart等[8]納入326例參與者觀察至少3周等長阻力訓(xùn)練對靜息收縮壓、舒張壓和平均動脈血壓影響的對照試驗(yàn)顯示，等長阻力訓(xùn)練組受試者靜息收縮壓、舒張壓及平均動脈壓均有所降低。Sosner等[9]指出，無論強(qiáng)度、頻率和持續(xù)時(shí)間，有氧運(yùn)動訓(xùn)練均可使動態(tài)收縮壓、舒張壓分別降低4 mmHg和3 mmHg；靜息血壓大于130/85 mmHg時(shí)，降壓幅度更大。

2.2 運(yùn)動參與血壓調(diào)節(jié)機(jī)制

運(yùn)動通過多種機(jī)制參與血壓調(diào)節(jié)，主要包含以下方面：(1)運(yùn)動可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動、降低血漿兒茶酚胺水平；(2)運(yùn)動可改善血管舒縮狀態(tài)：運(yùn)動介導(dǎo)一氧化氮生物利用度，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張，進(jìn)而降低外周阻力；另一方面通過對腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的調(diào)控，降低血漿腎素活性，減少血管收縮，進(jìn)而使血壓下降；(3)血壓可受胰島素的調(diào)節(jié)。在胰島素抵抗條件下，磷脂酰肌醇-3-激酶通路受損，一氧化氮產(chǎn)生減少，絲裂原活化蛋白激酶通路被激活，增加血管收縮素1分泌，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而影響血管擴(kuò)張及血壓調(diào)節(jié)。運(yùn)動不僅可改善胰島素敏感性(降低外周組織胰島素抵抗及調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能)，還可降低其血漿濃度，從而降低血壓。

2.3 合理運(yùn)動方式對血壓的調(diào)節(jié)作用

運(yùn)動是體育活動的計(jì)劃和結(jié)構(gòu)化形式。運(yùn)動處方根據(jù)訓(xùn)練頻率、強(qiáng)度、時(shí)間和類型而定：(1)頻率：中度運(yùn)動≥5 d/周，高強(qiáng)度運(yùn)動≥3 d/周，中度和高強(qiáng)度運(yùn)動相結(jié)合，每周3～5 d進(jìn)行；(2)強(qiáng)度：大多數(shù)成人建議采用中等強(qiáng)度和(或)高強(qiáng)度運(yùn)動組合，與同等能量消耗的中等強(qiáng)度運(yùn)動相比，高強(qiáng)度運(yùn)動似乎更有利于降低舒張壓；(3)時(shí)間：美國體育運(yùn)動指南建議，兒童和青少年應(yīng)每天進(jìn)行60 min或以上的中等強(qiáng)度至高等強(qiáng)度的運(yùn)動；成人應(yīng)每周進(jìn)行150～300 min中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動，或每周75～150 min的劇烈有氧運(yùn)動[10]；(4)類型：有氧運(yùn)動、阻抗訓(xùn)練、等長阻力訓(xùn)練和高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練4種不同類型運(yùn)動都對血壓有不同程度的影響。最新國內(nèi)指南指出，老年高血壓及高血壓前期患者進(jìn)行合理的有氧運(yùn)動可有效降低血壓，建議老年人進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊?guī)律運(yùn)動，不推薦老年人劇烈運(yùn)動[11]。等長阻力訓(xùn)練因簡單、方便操作、不需要專業(yè)監(jiān)督、花費(fèi)時(shí)間較少(大約每周12～40 min)的特點(diǎn)，對有輕度高血壓及有活動障礙的患者是一種較好的訓(xùn)練方式。而高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練因?yàn)榻惶孢M(jìn)行高強(qiáng)度有氧運(yùn)動，適合于體質(zhì)耐受力較強(qiáng)及肥胖的高血壓患者；(5)血壓控制：高血壓運(yùn)動指南指出，高血壓患者運(yùn)動前應(yīng)進(jìn)行臨床檢查，當(dāng)安靜時(shí)血壓未控制時(shí)不宜參加[12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者經(jīng)常進(jìn)行有氧運(yùn)動推薦使收縮壓和舒張壓降低7/6 mmHg時(shí)具有重要臨床意義，據(jù)估測收縮壓下降5 mmHg可使全因死亡率、卒中死亡和冠心病死亡分別降低7%、14%和9%。因此，有氧運(yùn)動被認(rèn)為是預(yù)防和治療高血壓的重要方法[13]。等長阻力訓(xùn)練也可作為一種降壓療法，適用于高血壓前期患者或休息時(shí)血壓正常但在運(yùn)動時(shí)(如壓力測試時(shí))有高血壓(收縮壓>200 mmHg或舒張壓>100 mmHg)的患者[14]。

不同運(yùn)動方式對血壓有不同的調(diào)節(jié)作用。最新一項(xiàng)觀察研究，選取21例久坐不動的老年男性高血壓患者，比較3種不同運(yùn)動方式(有氧連續(xù)訓(xùn)練、間歇訓(xùn)練或有氧及阻抗訓(xùn)練結(jié)合)對血壓變異性的影響。結(jié)果顯示，24 h收縮壓變異性：間歇訓(xùn)練組增加，有氧連續(xù)訓(xùn)練組不變，聯(lián)合訓(xùn)練組下降；日間收縮壓變異性：間歇訓(xùn)練組和有氧連續(xù)訓(xùn)練組增加，而聯(lián)合訓(xùn)練組則減少；24 h舒張壓變異性：有氧連續(xù)訓(xùn)練組和聯(lián)合訓(xùn)練組降低，間歇訓(xùn)練組升高。由此可見，不同運(yùn)動方式有相似的降壓作用，但對血壓變異性影響不同。故聯(lián)合訓(xùn)練可能是久坐不動的高血壓患者最適合的訓(xùn)練方式[15]。

3 運(yùn)動與認(rèn)知功能

3.1 運(yùn)動對認(rèn)知功能有直接改善作用

許多研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動不僅對心血管健康有益，還有助于改善睡眠、調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育和增強(qiáng)認(rèn)知功能，甚至降低老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包含46項(xiàng)試驗(yàn)、涉及5 099例參與者數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，體育運(yùn)動可以通過減緩工作記憶的衰退來減少輕度認(rèn)知障礙或癡呆患者的整體認(rèn)知能力下降和行為問題，還可提高語言能力。如果中等強(qiáng)度或以上的有氧運(yùn)動的總訓(xùn)練時(shí)間>24 h，可對整體認(rèn)知產(chǎn)生更顯著的影響[16]。Lefferts等[17]的研究比較劇烈有氧運(yùn)動對30例中年高血壓患者與30名年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)匹配的非高血壓成年人認(rèn)知功能的影響。結(jié)果表明，劇烈運(yùn)動在中年高血壓和非高血壓成年人中均產(chǎn)生了有益的認(rèn)知反應(yīng)。劇烈運(yùn)動不會改變高血壓和非高血壓個(gè)體運(yùn)動后執(zhí)行功能和記憶任務(wù)的準(zhǔn)確性，但會提高處理速度(降低反應(yīng)時(shí)間)。

3.2 運(yùn)動改善認(rèn)知功能的機(jī)制

運(yùn)動改善認(rèn)知功能主要涉及腦灌注、突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生和營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)等相關(guān)機(jī)制。(1)腦灌注：維持和調(diào)節(jié)腦血流量是運(yùn)動后改善認(rèn)知功能的機(jī)制之一。從中年到老年，全腦血流量大約減少30%，這與年齡相關(guān)的腦萎縮和代謝下降有關(guān)。體育運(yùn)動不僅可增加心排血量，還可重新分配總血流量，使腦血管系統(tǒng)發(fā)生變化，腦血流量增加；(2)突觸可塑性：突觸可塑性是突觸連接效能的長期變化(即長時(shí)程增強(qiáng)或長時(shí)程抑制)。長時(shí)程增強(qiáng)與涉及認(rèn)知過程和學(xué)習(xí)的全腦突觸活動有關(guān)。規(guī)律運(yùn)動后視覺空間能力顯著提高，并與海馬細(xì)胞突觸活動長時(shí)程增強(qiáng)相關(guān)。此外，運(yùn)動還能恢復(fù)受損的長時(shí)程增強(qiáng)能力，促進(jìn)不同幼年嚙齒動物長時(shí)程增強(qiáng)受損模型的認(rèn)知改善[18]；(3)神經(jīng)發(fā)生：運(yùn)動和認(rèn)知之間最緊密和最早的聯(lián)系之一是神經(jīng)發(fā)生。有證據(jù)表明，運(yùn)動可以恢復(fù)衰老動物體內(nèi)10-11甲基胞嘧啶雙加氧酶易位1和2的酶水平，并起到調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生的作用[19]。最近一項(xiàng)對14～79歲的健康人進(jìn)行的橫斷面研究顯示，盡管臨床上普遍發(fā)現(xiàn)成年海馬神經(jīng)發(fā)生與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降有關(guān)，但其可能在整個(gè)生命周期內(nèi)持續(xù)存在。在年輕人和老年人之間的比較中發(fā)現(xiàn)，不同形態(tài)的多唾液神經(jīng)細(xì)胞粘附分子細(xì)胞的血管生成、神經(jīng)可塑性標(biāo)記物減少，神經(jīng)發(fā)生能力下降，這可能與大腦衰老過程中認(rèn)知能力降低有關(guān)[20]；(4)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)：運(yùn)動促進(jìn)了人腦中不同神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的增加。運(yùn)動后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因和蛋白在海馬區(qū)表達(dá)上調(diào)，介導(dǎo)神經(jīng)元的存活、可塑性和突觸增強(qiáng)。胰島素樣生長因子1與改善大腦功能有關(guān)，并參與記憶和大腦的可塑性。運(yùn)動也可以誘導(dǎo)更高水平的胰島素樣生長因子1和血管內(nèi)皮生長因子，兩者都能促進(jìn)腦血管生成和神經(jīng)發(fā)生。虹膜素作為一種促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活、維持和功能的神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮了重要作用。虹膜素在膜結(jié)合前體蛋白纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5)裂解時(shí)釋放，敲除FNDC5/虹膜素小鼠中海馬長時(shí)程增強(qiáng)和記憶能力受損。因此，Lourenco等[21]研究表明，當(dāng)β-淀粉樣蛋白寡聚體小鼠靜脈注射FNDC5時(shí)，海馬FNDC5水平升高，記憶得到保護(hù)。阿爾茨海默病患者腦和腦脊液中FNDC5/虹膜素水平降低，提示這種信號缺陷在認(rèn)知中的意義。運(yùn)動可保護(hù)β-淀粉樣蛋白寡聚體小鼠免受認(rèn)知功能障礙的影響，并增加海馬FNDC5/虹膜素的水平[21]。上述研究結(jié)果及機(jī)制進(jìn)一步證實(shí)了運(yùn)動對于改善高血壓患者認(rèn)知功能具有重要意義。

慢性高血壓是缺血性和出血性腦卒中的首要危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙甚至死亡[22]。高血壓可引起內(nèi)皮細(xì)胞和血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能損害，進(jìn)而可能導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白沉積在腦實(shí)質(zhì)，這是阿爾茨海默病的典型病理改變。高血壓引起慢性腦灌注不足和腦血管重構(gòu)，包括動脈管腔減少及內(nèi)皮功能障礙，這與內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)的下調(diào)有關(guān)。在高血壓中，運(yùn)動通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)引起血管舒張[23]；運(yùn)動介導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶上調(diào)可以通過保護(hù)內(nèi)皮而減少β-淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致血壓降低進(jìn)而有效改善認(rèn)知功能[24]。

4 小結(jié)

綜上所述，高血壓對大腦結(jié)構(gòu)和功能具有有害影響，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷，使高血壓患者更容易患血管性癡呆和阿爾茨海默病等認(rèn)知功能障礙疾病。規(guī)律性體育運(yùn)動不僅有助于降低血壓，還可通過多種機(jī)制對高血壓患者的認(rèn)識功能產(chǎn)生有益影響，因而被視為防治高血壓、延緩認(rèn)知功能減退的重要措施之一。

利益沖突：無