周宇雪，李燕，馬姝麗

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450018)

先天性心臟病是最常見的先天畸形，也是嬰兒及兒童死亡前三位的原因[1]。重癥肺炎起病迅速、病情嚴(yán)重，臨床主要有肺部感染及其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，且易出現(xiàn)各種嚴(yán)重并發(fā)癥，如全身性休克、呼吸衰竭等，為我國兒童死亡主要原因[2]。先天性心臟病患兒因心肺功能不同程度損傷易發(fā)生肺部感染，一旦感染通常不易控制，且病情較重，變化快。因此，先天性心臟病合并重癥肺炎的患兒病死率較高[2]。本文針對鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2019年1月收治的1例先天性心臟病合并重癥肺炎患兒，對臨床藥師的用藥建議及效果進行分析，以期為協(xié)助醫(yī)生提高類似病例藥物治療的安全性和有效性提供一定的參考。

1 病例分析

患兒，女，月齡11個月，體質(zhì)量為6.4 kg?；純鹤?018年12月24日因“接觸感冒家屬”后出現(xiàn)咳嗽、喘息、煩躁，在當(dāng)?shù)乜h中心醫(yī)院查心臟彩超示：動脈導(dǎo)管未閉、室間隔膜部瘤。患兒于2019年1月27日轉(zhuǎn)至鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診。體格檢查：體溫38.7 ℃，血氧飽和度88%，雙肺呼吸音粗，可聞及密集細濕啰音及喘鳴音，心前區(qū)可聞及Ⅲ/6級收縮期雜音。血常規(guī)檢查顯示：白細胞1.9×109L-1，降鈣素原2.27 μg·L-1。心臟彩超示：先天性心臟病，室間隔缺損，房間隔缺損，動脈導(dǎo)管未閉，二尖瓣、三尖瓣反流，主動脈右冠瓣輕度脫垂。腹部彩超示：腹腔積液(少量)。入院診斷：(1)重癥肺炎；(2)呼吸衰竭；(3)先天性心臟畸形。

患兒入院后完善相關(guān)檢查，在院外有廣譜抗菌藥物長期使用史，入院后予哌拉西林他唑巴坦每日0.32 g，分3次使用，萬古霉素每日0.064 g，分4次使用，治療3 d，效果較差，患兒降鈣素原持續(xù)升高，改為哌拉西林他唑巴坦每日0.32 g，分3次使用，美羅培南每日0.12 g，分3次使用，抗感染治療。入院后第7天，患兒仍有頻繁發(fā)熱，C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)為27.88 mg·L-1，提示原方案對于患兒的治療效果欠佳。

入院后第8天肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌感染，腦脊液正常，白細胞計數(shù)增高(11.40×109L-1)，降鈣素原增高(93.92 μg·L-1)，藥敏試驗顯示多重耐藥，調(diào)整美羅培南給藥劑量為每日0.25 g，分3次使用，應(yīng)用后未見明顯好轉(zhuǎn)，考慮到為肺炎克雷伯菌多重耐藥，臨床藥師建議加大美羅培南劑量為每日0.25 g，分3次使用，阿米卡星每日0.048 g，分2次使用，抗感染治療。加用阿米卡星后患兒體溫較前下降，膚色較前紅潤，醫(yī)生采納了臨床藥師建議繼續(xù)使用此治療方案。

入院第15日轉(zhuǎn)至外科監(jiān)護室進行先天性心臟病手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)延續(xù)術(shù)前抗感染治療方案：美羅培南每日0.25 g，分3次使用；阿米卡星每日0.048 g，分2次使用。入院第26日，患兒腎功能輕度損害，臨床藥師會診建議增加磷霉素每日0.64 g，分3次使用，抗感染治療。美羅培南聯(lián)合阿米卡星、磷霉素治療11 d后患兒神志清，精神尚可，鼻氧管吸氧下呼吸可，呼吸循環(huán)功能穩(wěn)定，轉(zhuǎn)入其他科室繼續(xù)治療。

2 討論

本患兒房、室間隔缺損，動脈導(dǎo)管未閉，二、三尖瓣反流危及生命，及時手術(shù)治療是關(guān)鍵點，因合并未控制的重癥肺炎而不能及時接受手術(shù)是整個治療的難點。該患兒入院時伴高熱(38.7 ℃)，入院后降鈣素原持續(xù)升高，患兒診斷肺部感染，有抗菌藥物使用指征，初始選用哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合萬古霉素進行治療，效果不佳。肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果示患兒病原菌為肺炎克雷伯菌，藥敏試驗顯示為多重耐藥，此時根據(jù)藥敏結(jié)果選用美羅培南聯(lián)合阿米卡星進行抗感染治療。嬰幼兒重癥肺炎的病原菌有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌等。肺炎克雷伯菌是醫(yī)院感染最常見的致病菌之一，常常存在于人體上呼吸道中及腸道中，當(dāng)嬰幼兒免疫力下降時易引起肺部感染、泌尿道感染及血液感染等。隨著臨床各類廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，嬰幼兒重癥肺炎克雷伯菌耐藥性也逐年增加[3]。對于先天性心臟病合并肺部感染的患兒，如果不及時手術(shù)改善其心功能，感染也很難得到真正的控制[4]。因而，待患兒情況有所改善、可以耐受手術(shù)時，需要進行外科手術(shù)以達到根治的目的。

由于患兒為先天性心臟病，存在重癥肺部感染，具有使用呼吸機輔助呼吸、入住ICU等感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)的高危因素。肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果顯示為肺炎克雷伯菌肺炎，藥敏試驗顯示肺炎克雷伯菌對阿米卡星敏感。綜合上述情況，考慮CRKP致病的可能性較大，應(yīng)積極處理。對于泛耐藥菌株的感染，單一用藥往往不能獲得較好療效，國內(nèi)臨床主張采用抗菌藥物聯(lián)合治療，以碳青霉烯類抗菌藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合氨基糖苷類抗菌藥物和磷霉素可以作為一項很好的選擇。結(jié)合患兒實際情況和藥敏結(jié)果，使用美羅培南聯(lián)合阿米卡星治療24 h后，患兒感染情況和全身癥狀得到明顯改善，進行先天性心臟病手術(shù)后，后期患兒腎功能出現(xiàn)輕度損害，臨床藥師建議增加磷霉素進行抗感染治療，確保能有效地提高先天性心臟病患兒重癥肺炎的搶救成功率。美羅培南和阿米卡星、磷霉素聯(lián)合使用后，患兒體溫逐漸正常，血常規(guī)示白細胞計數(shù)基本正常，呼吸循環(huán)功能穩(wěn)定，患兒情況好轉(zhuǎn)。

嬰幼兒因年齡及生理特點，在臨床用藥中藥物選擇面較成人窄。對于CRKP感染，文獻報道可供選擇的抗菌藥物主要是多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素，以及碳青霉烯類、氨基糖苷類抗生素等[5]。臨床大多數(shù)CRKP分離株對多黏菌素和替加環(huán)素敏感，個別分離株對阿米卡星和慶大霉素尚敏感[6]。替加環(huán)素可導(dǎo)致腎功能損傷，不推薦用于兒童[7]。替加環(huán)素說明書及國家抗微生物指南提出除非無其他可用抗菌藥物，否則不推薦用于兒童。目前，危重病患者使用多黏菌素方面的數(shù)據(jù)非常有限。用于準(zhǔn)確預(yù)測多黏菌素功效的藥效學(xué)參數(shù)及其最佳值尚未有明確定義[8]。此外，多黏菌素的腎毒性與劑量增加可能有關(guān)。因此，嬰幼兒應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

臨床藥師建議選擇美羅培南聯(lián)合阿米卡星為主要治療藥物。有文獻報道，碳青霉烯類耐藥株對絕大多數(shù)抗菌藥物耐藥率在60%以上，僅對替加環(huán)素、阿米卡星等敏感[9]。美羅培南為時間依賴性殺菌劑，作用于細菌的細胞壁合成階段。美羅培南的療效與藥物暴露時間密切相關(guān)，可嘗試通過增加給藥劑量、縮短給藥間隔時間、延長輸注時間以增加藥物暴露時間來提高治療效果[10]。臨床藥師根據(jù)文獻資料，增加美羅培南的給藥劑量，并與阿米卡星聯(lián)用，患兒情況好轉(zhuǎn)。磷霉素能與細菌細胞壁合成酶結(jié)合，抑制細菌細胞壁的早期合成，從而發(fā)揮殺菌作用。研究發(fā)現(xiàn)磷霉素有單用易耐藥的特點，且說明書提示對于嚴(yán)重感染需與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用[11-12]。磷霉素與阿米卡星聯(lián)用時，磷霉素干擾細菌細胞壁合成的第一步，使細菌細胞壁完整性被破壞，有利于阿米卡星進入菌體內(nèi)，作用于細菌核糖體的30S亞單位，抑制細菌合成蛋白質(zhì)而殺滅細菌，兩藥聯(lián)用起到了很好的協(xié)同作用[13]。

阿米卡星用于嬰幼兒需要進行藥學(xué)監(jiān)護。阿米卡星為濃度依賴型抗菌藥物，該藥的治療窗窄，不良反應(yīng)較常見，其中有些毒性不可逆，這是限制其在臨床廣泛應(yīng)用的主要原因，在嬰幼兒中使用則需更為謹(jǐn)慎。通過查閱文獻，阿米卡星用于嬰幼兒時，劑量為每日7.5 mg·kg-1[14]，可以作為參考。針對本患兒，臨床藥師建議阿米卡星的用法用量為每日0.048 g，分兩次使用，同時對患兒進行耳聾基因檢測，以監(jiān)測阿米卡星可能造成的耳損傷。

在本例先天性心臟病合并重癥肺炎患兒的治療過程中，臨床藥師參與了抗菌藥物的選擇和藥學(xué)監(jiān)護，在臨床合理用藥中發(fā)揮了一定的作用。在選用抗菌藥物時，應(yīng)考慮到患兒年齡、身體條件等因素，確定最佳的抗感染治療方案。本例中臨床藥師通過查閱國內(nèi)外文獻，對阿米卡星在嬰幼兒中的用藥安全性進行分析，給出了適宜的治療方案，對臨床抗菌藥物的合理應(yīng)用有一定指導(dǎo)意義。