盧芳燕 王華芬

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003)

免疫治療能通過(guò)激活人體免疫系統(tǒng)或解除腫瘤對(duì)免疫的耐受/屏蔽作用，使免疫細(xì)胞重新激活，識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞[1]。嵌合抗原受體T(Chimeric antigen receptor T,CAR-T)細(xì)胞免疫療法是近年來(lái)發(fā)展非常迅速的一種最先進(jìn)的細(xì)胞免疫治療技術(shù)，在血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤的治療上取得了顯著成效，并展示了良好的應(yīng)用前景，為腫瘤患者帶來(lái)了新的希望[2]。但由于CAR-T治療風(fēng)險(xiǎn)較高，治療過(guò)程中產(chǎn)生的細(xì)胞脫靶效應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴等毒性反應(yīng)較為嚴(yán)重，甚至是致命的，因此，正確識(shí)別、有效監(jiān)測(cè)和加強(qiáng)免疫治療相關(guān)毒性反應(yīng)的管理，對(duì)減少和降低其毒性反應(yīng)的發(fā)生率和致死率至關(guān)重要[3]。由于CAR-T治療是一項(xiàng)新型的治療技術(shù)，相比以往的細(xì)胞免疫治療風(fēng)險(xiǎn)更高，并發(fā)癥相對(duì)更多，且監(jiān)測(cè)及干預(yù)重點(diǎn)均有所不同，對(duì)其并發(fā)癥的早期識(shí)別及管理尚處于經(jīng)驗(yàn)積累階段。本文就CAR-T細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用、常見(jiàn)毒性反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及干預(yù)策略進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)CAR-T細(xì)胞免疫療法相關(guān)毒性反應(yīng)的認(rèn)知，為有效監(jiān)測(cè)和加強(qiáng)免疫治療相關(guān)毒性反應(yīng)的管理提供借鑒。

1 CAR-T細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用

1.1血液系統(tǒng)腫瘤 CAR-T細(xì)胞免疫療法用于血液系統(tǒng)腫瘤已取得了較好的療效，包括急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、濾泡性淋巴瘤及彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤等。Maude等[4]研究對(duì)30例復(fù)發(fā)難治性B急性淋巴細(xì)胞白血病患者(5例成人，25例兒童)報(bào)道結(jié)果顯示，30例患者中有27例患者在治療1個(gè)月后達(dá)到完全緩解。Schubert等[5]研究結(jié)果顯示，CAR-T治療急性淋巴細(xì)胞白血病的59例臨床試驗(yàn)中，治療成功率高達(dá) 81%。Oluwole等[6]研究結(jié)果顯示，CAR-T在治療B細(xì)胞急性白血病臨床試驗(yàn)中反應(yīng)率高達(dá)90%。Kochenderfer等[7]研究中，15例難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞惡性腫瘤患者接受CAR-T治療，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤9例，慢性淋巴細(xì)胞白血病4例，緩慢進(jìn)展淋巴瘤2例，結(jié)果顯示，15例患者中8例完全緩解，4例部分緩解，1例穩(wěn)定。Porter等[8]對(duì)15例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療，結(jié)果顯示，8例完全緩解，4例部分緩解。梁美萍等[9]對(duì)28例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療后結(jié)果顯示，總有效率高達(dá)92.9%。

1.2實(shí)體腫瘤 CAR-T細(xì)胞免疫療法在血液系統(tǒng)腫瘤治療中取得了很大成功，也促進(jìn)了CAR-T治療在腦膠質(zhì)瘤、肺癌和前列腺癌等實(shí)體腫瘤研究的開(kāi)展，但目前臨床應(yīng)用樣本量較少，仍處于臨床前研究[10]。Louis等[11]應(yīng)用CAR-T治療19例神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤效果顯著，3例患者達(dá)到完全緩解。Feng等[12]研究中報(bào)道了CAR-T細(xì)胞治療11例非小細(xì)胞肺癌患者，其中2例患者獲得部分緩解，5例患者病情穩(wěn)定。Junghans等[13]研究中6例前列腺癌患者接受CAR-T治療后，其中2例患者獲得部分緩解，檢測(cè)到前列腺特異抗原分別下降了50%和70%。目前CAR-T細(xì)胞免疫療法已發(fā)展至第4代，近年來(lái)應(yīng)用于肝癌及胰腺癌等實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)也不斷增多。Gao等[14]研究結(jié)果顯示，針對(duì)磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的 CAR-T治療肝細(xì)胞癌，療效顯著。Feng等[15]研究結(jié)果顯示，1例膽管癌患者接受靶向EGFR的CAR-T治療后獲得8.5個(gè)月的部分緩解，隨后接受靶向CD133的CAR-T治療，又獲得4.5個(gè)月的部分緩解。Beatty等[16]將自體間皮素特異性 T 淋巴細(xì)胞用于治療6例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，其中1例患者的所有肝轉(zhuǎn)移病灶完全緩解，另有2例患者病情穩(wěn)定，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為3.8個(gè)月和 5.4個(gè)月。許多臨床前研究結(jié)果已證實(shí)了CAR-T細(xì)胞療法在胰腺癌模型治療中的有效性[17]，目前，針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，已有多項(xiàng)嵌合不同靶抗原的CAR-T治療進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段[18]。

2 CAR -T細(xì)胞免疫療法的毒性反應(yīng)及干預(yù)策略

2.1脫靶效應(yīng) 脫靶效應(yīng)是指由于CAR針對(duì)的靶抗原并非腫瘤細(xì)胞所特有，且在正常組織中存在不同程度的表達(dá)，對(duì)靶抗原親和力和殺傷能力強(qiáng)的CAR-T細(xì)胞在清除腫瘤的同時(shí)也會(huì)攻擊正常組織，造成正常組織器官的損傷[19]。目前研究者也在積極探索實(shí)體腫瘤特異性抗原，以最大程度地減少CAR-T細(xì)胞治療的脫靶效應(yīng)。脫靶效應(yīng)一般發(fā)生在1周左右，主要表現(xiàn)為相應(yīng)器官受損的表現(xiàn)。Beatty等[20]研究報(bào)道，脫靶效應(yīng)會(huì)造成患者心臟驟停、呼吸衰竭、腸梗阻和腹痛等毒性反應(yīng)。使用相關(guān)抗體封閉正常組織表達(dá)的腫瘤相應(yīng)抗原、控制CAR-T細(xì)胞首次輸注劑量及改變CAR-T細(xì)胞輸注途徑可預(yù)防及降低脫靶效應(yīng)[19]。建議采用階梯式劑量方案輸注CAR-T細(xì)胞，即CAR-T細(xì)胞起始劑量由少至多，如首次注射按20%計(jì)劃輸入量，隨后給予30%計(jì)劃輸入量，根據(jù)是否有副反應(yīng)決定是否注射剩余50%計(jì)劃輸入量。為保證輸注CAR-T細(xì)胞數(shù)量的足夠，護(hù)士應(yīng)采用無(wú)濾網(wǎng)裝置的輸液器，用一次性連接管連接生理鹽水，并嚴(yán)格按照輸血要求進(jìn)行輸注。輸注前30 min遵醫(yī)囑使用抗過(guò)敏藥物；輸注過(guò)程中避免使用輸液泵，以免因擠壓造成CAR-T細(xì)胞的破壞；輸注完畢用生理鹽水沖管。治療期間應(yīng)密切觀察患者心、肝、腎、肺、胃腸道和中樞等各系統(tǒng)有無(wú)異常表現(xiàn)，加強(qiáng)相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，當(dāng)可能出現(xiàn)嚴(yán)重毒性效應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停止，并告知醫(yī)生。

2.2細(xì)胞因子釋放綜合征 細(xì)胞因子釋放綜合征(Cytokine release syndrome，CRS)是輸注CAR-T細(xì)胞后T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞及單核、巨噬細(xì)胞釋放大量的炎性介質(zhì)(如細(xì)胞因子和趨化因子)所導(dǎo)致的一組臨床綜合征[21]，主要表現(xiàn)為惡心、頭痛、肌肉疼痛、高熱、低血壓和皮疹等，嚴(yán)重時(shí)大量細(xì)胞因子釋放會(huì)引起全身強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，造成全身器官功能紊亂甚至危及生命，稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[22]。CRS通常發(fā)生在CAR-T治療后的第1周內(nèi)，且于 1～2周內(nèi)達(dá)到高峰[23]。患者在開(kāi)始CAR-T治療后的3周內(nèi)如出現(xiàn)以下4 種癥狀或體征之一，應(yīng)疑為CRS：即發(fā)熱，體溫≥38 ℃ ；低血壓，收縮壓<90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)；動(dòng)脈血氧飽和度<90%；出現(xiàn)器官毒性[3]。有研究[24]顯示，70%經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后的患者均會(huì)出現(xiàn)CRS。輸注CAR-T細(xì)胞前應(yīng)告知醫(yī)生建立雙腔或三腔中心靜脈置管通路，以便及時(shí)輸注治療CRS毒性反應(yīng)所需的任何藥物。輸注時(shí)嚴(yán)格控制首次CAR-T輸入量，采用20%、30%及50%階梯式劑量遞增的輸注方式，以防止速發(fā)的毒性反應(yīng)。護(hù)士至少每4 h評(píng)估生命體征并記錄。低熱患者予以補(bǔ)液及物理降溫；中高熱患者遵醫(yī)囑予以非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，及時(shí)抽取血標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)；超高熱時(shí)，加用冰毯降溫[25]。降溫過(guò)程中可能會(huì)引起體溫過(guò)低、大量出汗、虛脫、四肢濕冷和血壓下降等癥狀，護(hù)士應(yīng)注意患者的保暖，協(xié)助其更換衣褲，正確評(píng)估出汗量，及時(shí)復(fù)測(cè)體溫和血壓，積極補(bǔ)液，預(yù)防血容量過(guò)低。如伴有頭痛及肌肉酸痛等癥狀，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行疼痛評(píng)估，若疼痛評(píng)分≥4分時(shí)，遵醫(yī)囑給予鎮(zhèn)痛藥物治療，并積極采取非藥物干預(yù)，如保持環(huán)境安靜和協(xié)助患者更換體位等，盡可能滿足患者對(duì)舒適的需求；通過(guò)聽(tīng)音樂(lè)或聊天等方法分散其注意力，減輕疼痛。如出現(xiàn)低血壓征兆時(shí)，應(yīng)立即協(xié)助患者取平臥位或半臥位，遵醫(yī)囑予羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液(代斯)或羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(萬(wàn)汶)靜脈滴注，必要時(shí)予以血管活性藥物，連續(xù)監(jiān)測(cè)其血壓和尿量，并做好記錄。如出現(xiàn)低氧血癥應(yīng)積極清除患者呼吸道分泌物，保持呼吸通道通暢；及時(shí)調(diào)整氧流量，急查血?dú)夥治?，并密切監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血氧飽和度的變化。嚴(yán)格監(jiān)測(cè)每日的液體平衡和體質(zhì)量，密切關(guān)注患者C-反應(yīng)蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、血清尿素氮和肌酐等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，全面了解并預(yù)測(cè)CRS發(fā)生的可能性，及時(shí)采取預(yù)防和治療措施。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重CRS相關(guān)毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)使用升壓藥、機(jī)械輔助通氣及抗癲癇藥、解熱藥等相關(guān)治療[23]。相關(guān)研究顯示，應(yīng)用針對(duì)白細(xì)胞介素( IL-6)受體的托珠單抗可快速逆轉(zhuǎn)CRS癥狀(除了神經(jīng)功能性綜合征)[26]，一般使用劑量為每天4～8 mg/kg，如患者癥狀仍不能改善，可增加劑量或加用糖皮質(zhì)激素[27]。

2.3腫瘤溶解綜合征 腫瘤溶解綜合征(Tumor lysis syndrome，TLS)也是CAR-T細(xì)胞治療過(guò)程中的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，由于CAR-T細(xì)胞強(qiáng)大的殺傷作用，腫瘤細(xì)胞的大量溶解，胞內(nèi)物質(zhì)快速釋放進(jìn)入血液，超過(guò)了肝臟代謝和腎臟排泄的能力，使代謝產(chǎn)物蓄積而引起高尿酸血癥和代謝性酸中毒等一系列代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失?；蚣毙阅I功能衰竭而危及生命[10]。主要癥狀為高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥[21]。Cairo等[28]將TLS分為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)型和臨床型，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)型是指細(xì)胞毒性治療開(kāi)始后的3 d前或7 d后出現(xiàn)2項(xiàng)或以上的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常(包括尿酸、鉀、磷與鈣)；臨床型表現(xiàn)為異常的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和1個(gè)或以上靶器官損害(包括腎臟、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng))。TLS處理的基本原則是水化、堿化和利尿，糾正電解質(zhì)紊亂并積極治療腎功能衰竭。CAR-T細(xì)胞回輸時(shí)予以持續(xù)24 h心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)患者的心率、呼吸和血壓，并觀察患者的病情變化，根據(jù)病情設(shè)置報(bào)警及監(jiān)護(hù)參數(shù)。遵醫(yī)囑持續(xù)勻速靜脈輸入含有張力的液體，補(bǔ)液量>3000 mL/d；正確記錄24 h出入量，觀察尿色及全身水腫等情況，必要時(shí)遵醫(yī)囑給與利尿劑，維持尿量>1500 mL/d。輸血時(shí)避免輸注庫(kù)存血，以免紅細(xì)胞破壞，大量鉀離子釋放入血，加重高鉀血癥[21]。對(duì)于難以糾正的電解質(zhì)紊亂、水化后液體超負(fù)荷及腎功能急劇惡化的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行透析治療。透析治療前，護(hù)士應(yīng)評(píng)估管路是否通暢，管路周圍皮膚有無(wú)紅腫及滲血，對(duì)透析導(dǎo)管進(jìn)行維護(hù)，確保導(dǎo)管流量能達(dá)到治療要求的速度；指導(dǎo)患者盡量減少置管肢體的活動(dòng)，以免管路貼壁影響流速；嚴(yán)格按醫(yī)囑設(shè)置參數(shù)，不可隨意調(diào)節(jié)，密切觀察機(jī)器運(yùn)行情況，出現(xiàn)報(bào)警及時(shí)查明原因并處理。

2.4神經(jīng)毒性 神經(jīng)毒性即CAR-T相關(guān)的腦病綜合征(CARTcellrelated encephalopathy syndrome，CRES)。研究[29]發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞治療可引起表現(xiàn)多樣的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、失語(yǔ)、譫妄、認(rèn)知缺陷、運(yùn)動(dòng)障礙和癲癇發(fā)作等，一般情況下這種神經(jīng)系統(tǒng)毒性可逆轉(zhuǎn)，但嚴(yán)重時(shí)可引起腦水腫，導(dǎo)致患者死亡。CRES與CRS可同時(shí)發(fā)生，也可發(fā)生在CAR-T細(xì)胞輸注后5～7 d，通常持續(xù)2～4 d，但也有可能持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)周。另有研究[3]顯示，約10%的患者在接受CAR-T細(xì)胞治療后的第3～4周發(fā)生癲癇或意識(shí)錯(cuò)亂的遲發(fā)性神經(jīng)毒性。采用CAR-T治療相關(guān)毒性(10 分)評(píng)分系統(tǒng)[30]對(duì)神經(jīng)毒性進(jìn)行評(píng)估，包括定向力、注意力、語(yǔ)言和書(shū)寫(xiě)能力的評(píng)估，至少每8 h評(píng)估1次?？傇u(píng)分10分為認(rèn)知功能正常，7～9 分為1級(jí)CRES，3～6分為2級(jí)CRES，0～2分為3級(jí)CRES，患者處于危重狀態(tài)和(或)反應(yīng)遲鈍而不能進(jìn)行評(píng)估為4級(jí)CRES，同時(shí)評(píng)估患者是否具有顱內(nèi)壓增高及癲癇發(fā)作征象。如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的癥狀，護(hù)士應(yīng)將患者床頭抬高至少30°，以減少誤吸風(fēng)險(xiǎn)，改善腦靜脈血流；正確評(píng)估患者的吞咽功能，如吞咽能力受損，提醒醫(yī)生停止口服藥及口服營(yíng)養(yǎng)攝入，改為靜脈注射；CAR-T細(xì)胞療法輸注當(dāng)天開(kāi)始至30 d內(nèi)，遵醫(yī)囑每12 h口服或靜脈注射左乙拉西坦，以預(yù)防癲癇發(fā)作[3]，一旦發(fā)作，立即通知醫(yī)生，協(xié)助患者采取平臥位，予以吸氧，頭偏向一側(cè)，松解衣領(lǐng)和褲帶，將毛巾折疊成條狀塞入上下臼齒之間，防舌咬傷，拉起兩側(cè)床欄防止墜床[31]；必要時(shí)請(qǐng)神經(jīng)科會(huì)診，進(jìn)行全面的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，4級(jí) CRES 患者應(yīng)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)[3]。

3 小結(jié)

CAR-T細(xì)胞免疫療法的出現(xiàn)已使腫瘤的免疫治療進(jìn)入一個(gè)全新階段，在基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)中均顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，但其中也存在著治療無(wú)效和毒性反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)[32]。準(zhǔn)確評(píng)估、有效監(jiān)測(cè)和早期識(shí)別并盡早干預(yù)毒性反應(yīng)，有利于降低危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，以確保CAR-T細(xì)胞治療順利開(kāi)展，使患者能最大限度地從細(xì)胞免疫療法中獲益，取得良好的預(yù)期效果，并提高生活質(zhì)量。