齊曉漣（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部，北京 100053）

結核性腦膜炎是中樞神經系統(tǒng)感染性疾病之一，也是肺外結核中最常見的一種疾病[1]。隨著耐藥結核菌的增加，國內外結核性腦膜炎的發(fā)病率、致殘率和病死率有所增高[2]。對結核性腦膜炎患者的藥學監(jiān)護是保證其合理用藥的重要工作。筆者通過對1例結核性腦膜炎患者用藥監(jiān)護的介紹，為臨床藥師參與結核性腦膜炎患者臨床實踐提供參考。

1 病例概況

患者，女性，44歲，身高160 cm，體質量50 kg，體重指數(shù)（body mass index，BMI）19.53 kg·m-2。以“發(fā)作性肢體抽搐，發(fā)熱2年”入院。

患者2年前無明顯誘因突發(fā)左手指發(fā)麻、抽動，小便失禁，隨后立即出現(xiàn)意識障礙，就診于當?shù)蒯t(yī)院，考慮癲癇，給予奧卡西平片（0.45 g，bid），癥狀好轉。此后2年間共發(fā)作4次，發(fā)作表現(xiàn)和發(fā)作持續(xù)時間基本相同。1個月前患者突感頭痛、發(fā)熱（最高40 ℃）伴惡心，每天發(fā)作數(shù)次。為明確診治，以“顱內病變”入院。

入院查體：T 39.2 ℃，P 80次·min-1，R 20次·min-1，BP 94/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）?；颊呱袂逭Z利，眼動充分，兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，左上肢肌力Ⅳ級，右上肢及雙下肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，雙側膝腱反射可引出，雙側巴氏征陰性，雙手指鼻試驗欠穩(wěn)準，雙側跟膝脛試驗穩(wěn)準，左側霍夫曼征陽性。雙側克氏征陽性。血常規(guī)結果回報：除淋巴細胞百分比18.3%，其余指標正常。尿、便常規(guī)基本正常。血生化結果回報：除白蛋白32.05 g·L-1，余指標正常。初步診斷為中樞神經系統(tǒng)感染。入院后口服給予丙戊酸鈉片（0.4 g，q 8 h）抗癲癇，因患者存在頭痛、發(fā)熱，給予注射用頭孢曲松鈉（4 g，qd，ivgtt）抗感染治療。

2 主要治療經過

患者入院后第一次腰穿壓力220 mm H2O，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中細胞總數(shù)496×106·L-1，白細胞數(shù)196×106·L-1，腦脊液中蛋白108 mg·dL-1，葡萄糖3.78 mg·dL-1，氯111 mmol·L-1，醫(yī)師考慮患者結核性感染可能性大，加用異煙肼注射液（0.6 g + 0.9%氯化鈉注射液500 mL，qd，ivgtt），口服利福平片（0.45 g，qd）和吡嗪酰胺片（0.5 g，tid），予甘露醇注射液（125 mL，q 8 h，ivgtt）降顱內壓?；颊邞妙^孢曲松鈉后體溫仍大于38.5 ℃，無法行頭顱核磁（MRI）檢查，遂停用頭孢曲松鈉?？紤]患者院外、院內給予解熱治療，效果不明顯。藥師建議加強物理降溫，使患者體溫維持在38 ℃以下以完成檢查。

患者入院1周，體溫波動在39.2 ℃ ～ 40.3 ℃，脈搏波動在80 ～ 108次·min-1，進食差，白蛋白29.75 g·L-1，前白蛋白122 mg·L-1。醫(yī)生同意藥師意見給予整蛋白型腸內營養(yǎng)粉劑（30 g，q 8 h）?；颊呦群罂诜σ阴０被泳忈屍?、布洛芬混懸液，并聯(lián)合物理降溫，但每天體溫仍可達39 ℃以上。

患者入院第2周體溫波動在38.4 ℃ ～ 40.2 ℃，脈搏波動在80 ～ 82次·min-1，嗜睡，瞳孔不等大，對光反射遲鈍。為保證患者能量供給，給予患者留置胃管，并予腸內營養(yǎng)混懸液1000 mL，qd，鼻飼；將丙戊酸鈉片減量為0.2 g，q 8 h，鼻飼，添加左乙拉西坦片（0.5 g，q 12 h，鼻飼）。因腰穿壓力150 mm H2O，降鈣素原0.020 ng·mL-1，華大基因高通量檢測：檢出一條結核桿菌基因序列。結核性腦膜炎診斷成立。醫(yī)生認可藥師的建議，給予地塞米松10 mg，qd，iv。因患者體溫和脈搏不匹配，提示患者體溫調節(jié)有問題，藥師建議給予甲磺酸溴隱亭片（2.5 mg，q 8 h，鼻飼）?；颊呓浛菇Y核、降顱內壓、抗癲癇治療，仍存在頸抵抗，考慮患者病情加重，需加用鏈霉素抗癆治療。因鏈霉素短缺，藥師建議予阿米卡星0.4 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt，每次輸注時長1.5 h。

患者入院第3周體溫波動在37.6 ℃ ～ 38.2 ℃，脈搏波動在71 ～ 84次·min-1，昏睡，胃殘留150 mL。在監(jiān)測腦電圖的同時，靜脈推注地西泮10 mg，10 min后患者腦電圖提示異常放電好轉，故確診患者處于非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)，給予苯巴比妥鈉（0.2 g，q 8 h，im），將左乙拉西坦片調整為1 g，bid，鼻飼。醫(yī)生和藥師商議后予腸外營養(yǎng)脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液（1440 mL）+10%氯化鈉注射液（50 mL） +15%氯化鉀注射液（10 mL）靜脈泵入補充能量，將腸內營養(yǎng)混懸液減為30 mL·h-1。因患者瞳孔不等大，頭顱MRI提示存在腦積水，急行腦室穿刺術，術后24 h引流腦脊液145 mL。根據(jù)外院會診意見，加用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液和乙胺丁醇片抗癆治療。繼續(xù)肌注苯巴比妥鈉，調整左乙拉西坦為1.5 g， q 12 h，鼻飼?；颊叽嬖谥袠行愿邿幔瑢咫[亭調整為5 mg，tid，鼻飼。因患者血鈉低至124 mmol·L-1，建議3%氯化鈉注射液30 mL·h-1靜脈泵入。注意癲癇發(fā)作。

患者入院第4周體溫波動在37.2 ℃ ～ 37.5 ℃，脈搏波動在60 ～ 78次·分-1，患者昏睡，無癲癇發(fā)作。雙瞳孔不等大，對光反射靈敏，夾閉引流管意識障礙加重。胃潴留較前好轉。調整腸內營養(yǎng)混懸液為50 mL·h-1，將苯巴比妥鈉調整為0.1 g，bid，im，繼續(xù)應用左乙拉西坦。因腰穿壓力大于330 mm H2O，遂將甘露醇調整為125 mL，q 4 h聯(lián)合甘油果糖（250 mL，q 12 h，ivgtt）。停用腸外營養(yǎng)。因患者γ-谷氨酰轉肽酶98 IU·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶50 IU·L-1。藥師建議給予復方益肝靈（4片，tid，鼻飼）。主任醫(yī)師要求鞘內注射異煙肼加強抗癆。藥師查閱資料，建議異煙肼注射液100 mg聯(lián)合地塞米松5 mg，隔日1次，鞘內注射。

患者入院治療1個月，因神清，1周無癲癇發(fā)作，拔出腦室引流管，繼續(xù)抗癆治療，并將溴隱亭調整為2.5 mg，tid，鼻飼。轉入下級醫(yī)院繼續(xù)治療。1個月后回訪，患者癥狀明顯好轉，肌力和視力恢復，體溫正常，繼續(xù)行抗癆治療。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 對結核性腦膜炎合理用藥的監(jiān)護

相關指南[3]指出一旦懷疑結核感染，就應該選擇抗癆治療。由于吡嗪酰胺可透過血腦屏障，世界衛(wèi)生組織（WHO）指出結核性腦膜炎的三聯(lián)用藥為異煙肼、利福平和吡嗪酰胺。對于耐藥的結核性腦膜炎可以選擇異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合乙胺丁醇或鏈霉素治療。該患者亞急性起病，體溫高，存在癲癇發(fā)作，克氏征陽性，頸抵抗，結合腦脊液檢查結果，不排除結核性腦膜炎的可能，為此給予抗癆三聯(lián)治療合理。因患者用藥后病情加重，結合華大基因高通量檢測結果，患者結核性腦膜炎診斷明確?？紤]患者三聯(lián)抗癆效果欠佳，醫(yī)生提出聯(lián)用鏈霉素。藥師結合氨基糖苷類藥物特點[4]，推薦選擇阿米卡星，此時的四聯(lián)抗癆治療符合指南要求。之后，由于患者病情無明顯好轉，醫(yī)生要求強化抗癆治療，給予鞘內注射。藥師通過檢索相關文獻，查閱到地塞米松（5 mg）聯(lián)合異煙肼注射液（100 mg）[5]隔日鞘內注射[6]的治療方案，臨床藥師和醫(yī)生積極配合，根據(jù)患者的病情隨時調整抗癆方案，使患者的病情得到了有效的控制。

中樞神經系統(tǒng)感染，尤其是結核桿菌感染，因病原體刺激腦膜引起腦室脈絡叢的異常分泌增多，腦脊液中蛋白增多沉積，阻礙蛛網(wǎng)膜顆粒的吸收[7]。在結核性腦膜炎急性期，盡早使用激素，可以降低細胞膜和毛細血管壁通透性，減輕炎癥反應，降低顱內壓，減輕腦膜刺激征[8]。該患者入院首次腰穿壓力高，提示患者患有結核性腦膜炎的可能，三聯(lián)抗癆治療5 d，結核性腦膜炎確診后腦脊液壓力卻正常，提示有顱底粘連的可能。我國指南推薦的劑量為地塞米松10 mg～ 40 mg·d-1靜脈注射[6]。為此藥師建議給予地塞米松10 mg，qd，iv。經激素治療后，再次腰穿顯示壓力大于330 mm H2O，提示腦室通暢，治療有效。

抗癆藥物所致肝損傷最為多見[9]。由于抗癆藥物多為聯(lián)合用藥，很難精確評估肝毒性具體來自何種單藥[9]。據(jù)報道[10]當患者接受某些抗癆治療后，部分抗氧化等調控基因或細胞通路被激活，肝細胞增殖并出現(xiàn)保護性適應反應，進而出現(xiàn)一過性轉氨酶升高，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）可達2 ～ 3倍正常值上限（ULN）。治療上可在密切觀察肝酶變化的情況下酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗癆藥物。該患者在接受抗癆治療20 d后出現(xiàn)肝酶升高，且肝酶升高小于3 ULN，為此藥師建議繼續(xù)監(jiān)測肝酶，同時給予復方益肝靈保肝治療；考慮到該患者病情危重，抗癆治療是該患者最主要的治療，故未停用抗癆治療。

3.2 對結核性腦膜炎并發(fā)癥的藥學監(jiān)護

發(fā)熱是結核菌感染的主要癥狀之一。該患者自住院前存在發(fā)熱，醫(yī)生考慮是結核性腦膜炎的癥狀，臨時給予非甾體抗炎藥退熱，但效果欠佳。經細心觀察，藥師發(fā)現(xiàn)患者體溫升高與脈搏變化不一致，給予患者物理降溫后，患者體溫會迅速降低，提示該患者有體溫調節(jié)中樞受損的可能。其原因有可能與顱底粘連引起顱內壓增高，導致丘腦部位受刺激，累及體溫調節(jié)中樞有關。溴隱亭作為多巴胺受體激動藥，可通過血腦屏障，選擇性地作用于中樞D2型多巴胺受體，激動多巴胺D2R，多巴胺D3R，和多巴胺D4R受體，起到介導降溫作用[11]，故建議給予溴隱亭控制中樞性高熱。待體溫與脈搏相匹配，逐漸停用溴隱亭。

患者入院第14天出現(xiàn)了非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)，醫(yī)生給予苯巴比妥鈉和左乙拉西坦抗癲癇治療。當胸科醫(yī)院專家提出給予莫西沙星加強抗癆治療時，藥師本著解決主要問題的臨床思維方式，提出盡管莫西沙星有抑制γ-氨基丁酸（GABA），誘發(fā)癲癇的可能，但考慮到該患者病情危重，應用莫西沙星的同時需密切觀察癲癇發(fā)作情況，后患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

3.3 對結核性腦膜炎患者營養(yǎng)和內環(huán)境的監(jiān)護

結核性腦膜炎患者由于疾病和病程特點，極易發(fā)生營養(yǎng)不良[12]，營養(yǎng)不良可影響細胞介導的免疫反應，體液免疫產生的抗體親和力削弱，以致無法高效清除結核菌[13]，所以結核性腦膜炎患者的營養(yǎng)支持極其重要。該患者由于連續(xù)發(fā)熱，能量消耗大；食欲差引起攝入不足，導致入院時出現(xiàn)低蛋白血癥。藥師根據(jù)患者的標準體重60 kg，按照25 ～ 30 kcal·kg-1·d-1，計算出該患者需要能量1500 ～ 1800 kcal·d-1。估算出患者需要額外補充能量400 ～ 500 kcal·d-1，提出每日給患者補充整蛋白型腸內營養(yǎng)粉劑（30 g，q 8 h）。當患者出現(xiàn)意識障礙時，藥師將部分腸內營養(yǎng)支持調整為全面腸內營養(yǎng)支持，給予腸內營養(yǎng)混懸液1000 mL·d-1（1500 kcal·d-1）。后因患者大量使用鎮(zhèn)靜劑出現(xiàn)胃潴留，藥師又將全面腸內營養(yǎng)調整為腸外營養(yǎng)支持，并將電解質提前加入營養(yǎng)液再混勻，以保證制劑的穩(wěn)定性，確?；颊郀I養(yǎng)制劑的合理使用。

結核性腦膜炎患者經常出現(xiàn)低鈉血癥。特別是體溫高，腦脊液蛋白高的結核性腦膜炎患者[14]。該患者在腦脊液壓力大于330 mm H2O后出現(xiàn)低鈉，藥師計算出患者需要補鈉20 g，醫(yī)師采納建議給予3%氯化鈉注射液30 mL·h-1，靜脈泵入，以保證患者血鈉升高小于 0.5 mmol·L-1·h-1。

4 討論

綜上，在對結核性腦膜炎患者進行藥學監(jiān)護時，既要注意對抗癆方案的安全性、有效性和合理性監(jiān)護，根據(jù)患者病情調整治療方案，也要加強對患者并發(fā)癥的合理用藥監(jiān)護，還要關注患者的營養(yǎng)狀況，保證內環(huán)境穩(wěn)定。多方位治療，全程化監(jiān)護，才能提高結核性腦膜炎的治愈率，在優(yōu)化患者治療方案和提高用藥安全性等方面起到一定的積極作用[15]。