河北省承德縣中醫(yī)院 宮春明 王利梅 祁鳳華 石小東 郭鳳陽(yáng)

指 導(dǎo) 李佃貴△△(承德 067400)

提要 銀屑病是臨床上最為常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，傳統(tǒng)中醫(yī)藥憑借其特有的多靶點(diǎn)作用、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)在銀屑病的防治中發(fā)揮了積極的作用。本文通過(guò)溯源中醫(yī)經(jīng)典總結(jié)出毒邪的特性，結(jié)合銀屑病疾病特點(diǎn)進(jìn)而提出“血熱蘊(yùn)毒”為銀屑病的核心病機(jī)。而后總結(jié)當(dāng)代多位皮膚科專(zhuān)家辨證經(jīng)驗(yàn)同時(shí)挖掘涼血解毒中藥治療銀屑病的靶點(diǎn)，以進(jìn)一步豐富與拓展毒邪理論在難治性皮膚科疾病的應(yīng)用。

銀屑病是臨床上最為常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，鱗屑性紅色丘疹或斑丘疹表面覆有銀白色鱗屑局 限或廣泛分布為其特征性損害表現(xiàn)，[1]具有病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。銀屑病發(fā)病原因[2]復(fù)雜，與遺傳、感染、內(nèi)分泌紊亂、代謝障礙、精神神經(jīng)因素及免疫功能異常有關(guān)，銀屑病還與代謝綜合征、肥胖、自身免疫性疾病等疾病相關(guān)，屬多因素疾病。因該病病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)，患者以青壯年患病者居多，給患者身心健康帶來(lái)嚴(yán)重不良影響，同時(shí)銀屑病易合并其他系統(tǒng)異常，易伴內(nèi)臟和關(guān)節(jié)損害。銀屑病是常見(jiàn)疑難病，也是皮膚病學(xué)領(lǐng)域內(nèi)重點(diǎn)研究的疾病之一。當(dāng)前[3-4]多用局部涂抹潤(rùn)濕劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、維A酸類(lèi)、維生素D衍生物等活性藥物，或使用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、富馬酸鹽或生物制劑進(jìn)行全身治療，但不良反應(yīng)多，且治療效果個(gè)體差異大、復(fù)發(fā)率高。傳統(tǒng)中醫(yī)藥憑借其特有的多靶點(diǎn)作用、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)在銀屑病的防治中發(fā)揮了積極的作用。在跟隨國(guó)醫(yī)大師李佃貴教授學(xué)習(xí)期間，我們基于經(jīng)典毒邪理論、李教授之“濁毒理論”[5]及現(xiàn)代多位當(dāng)代名家經(jīng)驗(yàn)結(jié)合臨床實(shí)踐提出“血熱蘊(yùn)毒”為銀屑病的核心病機(jī)，治以“涼血祛毒”為主，現(xiàn)闡述如下。

1 毒邪理論經(jīng)典溯源

毒是中醫(yī)學(xué)重要的概念，毒邪在《辭源》中解釋為：“惡也、害也、痛也，及物之能害人者，皆曰毒”，《金匱要略心典》中說(shuō)：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂。”毒邪為病氣，有廣泛的含義，其泛指一切具有令人致病、癥狀較重、頑固難去之病邪。毒邪不僅是病因，還可作為疾病的病機(jī)。

1.1 毒邪之種類(lèi)

毒邪分3類(lèi)，即內(nèi)傷之毒、外感之毒、病理產(chǎn)物之毒。《形色外診簡(jiǎn)摩·傷寒舌苔辨證篇》云：“風(fēng)邪入胃，肺則凝塞，所以一日為風(fēng)，二日為熱，三日為火，熱甚之故，熱與風(fēng)邪相搏，凝塞成毒?！薄端貑?wèn)經(jīng)注節(jié)解·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“外傷寒毒，內(nèi)薄諸陽(yáng)，寒外盛則皮膚收，皮膚收則腠理密，故衛(wèi)氣稽聚無(wú)所流行矣。”《素問(wèn)經(jīng)注節(jié)解·熱論篇》云：“其傷于四時(shí)之氣，皆能為病，以傷寒為毒者最。乘殺厲之氣，中而即病，名曰傷寒?！币陨险撌隽送飧兄?。熱蘊(yùn)化毒，毒常蘊(yùn)熱，《諸病源候論·毒瘡候》曰：“此由風(fēng)氣相搏，變成熱毒?！惫薀岫臼恰岸尽钡淖畛Ｒ?jiàn)形式。內(nèi)傷之毒多由七情內(nèi)傷、飲食失節(jié)、勞逸失度導(dǎo)致。其根本為氣機(jī)紊亂陰陽(yáng)氣血失調(diào)而內(nèi)生諸毒，在《素問(wèn)·五常政大論》云：“少陽(yáng)在泉, 寒毒不生, ……陽(yáng)明在泉, 濕毒不生, ……太陽(yáng)在泉, 熱毒不生, ……厥陰在泉, 清毒不生, ……少陰在泉, 寒毒不生……太陰在泉, 燥毒不生?！敝赋隽藘?nèi)生之毒的產(chǎn)生和制約之法；《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注·寒熱病》云：“五臟漸積之郁毒，外應(yīng)于血?dú)庵缓投鵀榘b疽。”指出臟腑功能失調(diào)可生毒，或本臟病或傳至他臟。病理產(chǎn)物形成的毒，多泛指痰飲、瘀血，這些產(chǎn)物作用于人體蓄久成毒，膠結(jié)黏滯，加重病情?！妒?jì)總錄·傷寒后變成瘧》曰：“治傷寒后變成瘧，痰毒壅脾肺，面色萎黃，寒熱時(shí)作，人參常山湯方?！闭撌隽颂刀镜男纬??！督饏T要略心典》曰：“熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)”描述了瘀毒的形成過(guò)程。

1.2 毒邪之致病特點(diǎn)

毒邪有3大致病特點(diǎn)，一為痰瘀蘊(yùn)毒，伺時(shí)而動(dòng)?！稌r(shí)病論·卷之一》曰：“所謂最虛之處，便是容邪之處?！庇钟小段烈哒摗ば行胺爸畡e》云：“邪伏于膜原，如鳥(niǎo)棲巢，如獸藏穴，營(yíng)衛(wèi)所不關(guān)，藥石所不及，至其發(fā)也，邪毒漸張?！逼涑Ｒ栏接诹皻馇忠u人體薄弱之處，毒邪蘊(yùn)積，潛伏體內(nèi)，不立刻發(fā)病，伏而后發(fā)，滯留之處氣血津液無(wú)法正常運(yùn)行成痰瘀，痰瘀膠結(jié)不化，積蓄成毒，逐漸成“痰瘀蘊(yùn)毒”之勢(shì)，故其病程長(zhǎng)，病情頑固，伏隱于體內(nèi)伺機(jī)而動(dòng)，外發(fā)之時(shí)，毒邪更為暴張。二為繁雜多變，纏綿頑固。痰瘀蘊(yùn)毒，膠著難祛，病勢(shì)纏綿，其是諸邪復(fù)合形成的病理產(chǎn)物，亦為疾病的致病因素，因此，不單單會(huì)加重原有病癥還有可能引發(fā)新的病癥，在《溫?zé)峤?jīng)緯·葉香巖三時(shí)伏氣外感篇》章虛谷言：“夫人身五內(nèi)腑，外營(yíng)衛(wèi)，于中十二經(jīng)、十五絡(luò)、三百六十五孫絡(luò)、六百五十七穴，細(xì)微幽奧，曲折難明。今以一郡一邑之地，匪類(lèi)伏匿，猶且不能覺(jué)察。況人身經(jīng)穴之淵邃隱微，而邪氣如煙之漸熏，水之漸積，故如《內(nèi)經(jīng)》論諸痛諸積，皆由初感外邪，伏而不覺(jué)，以致漸侵入內(nèi)所成者也?！倍拘吧钐N(yùn)廣泛，病情多變反復(fù)，以致屢治屢發(fā)。三會(huì)暗耗精血，漸損體用。肌體內(nèi)之邪氣如煙之漸熏，水之漸積，影響經(jīng)絡(luò)通暢，干擾臟腑正常的功能，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)更為耗損精血，以致正虛邪戀，使疾病更加遷延難愈。

2 毒邪內(nèi)蘊(yùn)是銀屑病發(fā)病的核心病機(jī)

銀屑病屬中醫(yī)“白疕”“干癬”“疥癬”等范疇，《太平圣惠方》曰：“此由風(fēng)濕邪氣，客于肌腠，復(fù)值寒濕與氣血相搏，則血?dú)夥駶?，而發(fā)此疾也?！眮?lái)闡明此病病因病機(jī)，《醫(yī)學(xué)入門(mén)》云：“疥癬皆因血分燥熱，風(fēng)毒為外因，內(nèi)外因相合而致病?！便y屑病的臨床表現(xiàn)與毒邪致病特點(diǎn)十分相符，銀屑病由外感淫邪壅于皮膚而表現(xiàn)出紅斑、鱗屑，其皮損為充血性的皮疹，壓之褪色，而表面干燥，附有鱗屑，騷之成片，說(shuō)明熱毒內(nèi)盛，煎灼陰液，血行不通暢，或毒邪內(nèi)阻，影響津液透達(dá)，導(dǎo)致肌膚失養(yǎng)，毒邪聚于皮膚腠理，氣血郁滯，經(jīng)絡(luò)阻塞，毒邪積久難化，日久造成臟腑功能失調(diào)，氣滯、血瘀、痰結(jié)、郁火合并濁毒，伏于營(yíng)血而發(fā)病。其皮損肥厚且頑固難消，若熱毒蘊(yùn)結(jié)日久，傷陰耗血，生風(fēng)化燥導(dǎo)致皮損干燥皸裂，纏綿難愈?！岸尽痹阢y屑病的發(fā)生發(fā)展中有著重要影響，毒邪內(nèi)蘊(yùn)是為銀屑病發(fā)病的核心病機(jī)。在遣方用藥上應(yīng)合用解毒藥物，在理論與臨床應(yīng)用方面也應(yīng)有所涉獵。

3 涼血解毒法為治療銀屑病防治的治療總則

毒蘊(yùn)血中，遍布游走周身，從血論治是目前各家的一致思路，[6-7]歐陽(yáng)恒教授[8]提出毒瘀證治療銀屑病，并以清熱解毒，活血化瘀治療；劉復(fù)興教授[9]經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為濕邪蘊(yùn)化熱毒，客于營(yíng)血，氣血兩燔，表現(xiàn)為銀屑病；李佃貴教授[3]提出銀屑病是濁毒伏于營(yíng)血而發(fā)病，“毒”可由熱化或濁生。鐘老[10]認(rèn)為毒邪是病機(jī)核心，病情反復(fù)難愈是由于余毒未盡的緣故，治療一是解毒、二是酌以化瘀、三是兼顧陰液，治以解毒涼血化斑，常用黃連解毒湯加減。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，涼血解毒法的療效相較于常規(guī)的清熱化濕法更好。銀屑病患者血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)均高于正常水平的銀屑病患者。[11]楊素清等[12]用蜈蚣敗毒飲(蜈蚣、烏梢蛇、土茯苓、鬼箭羽、紫草、甘草)治療銀屑病(血瘀證)患者，治療后患者的銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)(PASI)降低，較治療前TC、TG水平降低,且TC與TG數(shù)值降低越多，PASI評(píng)分改善越大。組間比較發(fā)現(xiàn)，服用蜈蚣敗毒飲組患者較服用郁金銀屑片組患者PASI評(píng)分更低，療效更佳。

4 涼血祛毒法治療銀屑病靶點(diǎn)探析

銀屑病的確切發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，遺傳因素、環(huán)境誘因、免疫應(yīng)答異常等相互作用，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)異常增殖與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。通過(guò)大量的文獻(xiàn)檢索，筆者歸納總結(jié)發(fā)現(xiàn)涼血解毒中藥可能通過(guò)以下信號(hào)通路治療銀屑病。

4.1 輔助性T細(xì)胞17(Th17)相關(guān)信號(hào)通路

目前現(xiàn)代研究廣泛認(rèn)為銀屑病是由于表皮固有免疫與適應(yīng)免疫系統(tǒng)失調(diào)進(jìn)而引起的免疫性介導(dǎo)疾病。[2，13]Th17細(xì)胞亞群被認(rèn)為是參與其發(fā)病的關(guān)鍵調(diào)控途徑中的基礎(chǔ)細(xì)胞，分化成熟的Th17細(xì)胞可分泌白介素17(IL-17)、白介素21(IL-21)、白介素22(IL-22)、白介素23(IL-23)等多種細(xì)胞因子，激活、誘導(dǎo)或加劇肌體的炎癥反應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病發(fā)病與IL-23/Th17[14]，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)/Th17[15]、Th1/Th2與IL-17/Th17[16]等信號(hào)通路密切相關(guān)，安月鵬、楊素清等[17]觀察蜈蚣敗毒飲對(duì)轉(zhuǎn)基因銀屑病模型小鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蜈蚣敗毒飲可以顯著的降低皮損中的IL-17和IL-23蛋白含量(P<0.05),且PASI評(píng)分會(huì)隨著IL-17和IL-23蛋白含量的降低出現(xiàn)更明顯的改善。后期其團(tuán)隊(duì)又進(jìn)行一系列研究[18-19]，發(fā)現(xiàn)其在Thl/Th2、IL-23/Th17與IL-17/Th17細(xì)胞通路等方面有顯著的干預(yù)作用。張朋月等[20]用涼血解毒方(水牛角、生地黃、白茅根、土茯苓、丹參、白花蛇舌草、大青葉、紫草、赤芍、牡丹皮)治療普荼洛爾致銀屑病樣皮損的豚鼠，結(jié)果顯示涼血解毒方可抑制異?；罨腡hl7細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)IL-23/Thl7細(xì)胞軸，降低IL-17、CCR6的水平，抑制KC的形成，樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生CCL20,最終減輕了銀屑病的炎性反應(yīng)。

4.2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

血清TNF-α是輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1接受刺激后分泌的主要細(xì)胞因子，Th1還分泌IL-1、IL-2、干擾素(INF)-β、γ，同時(shí)Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等，而TNF-α也會(huì)刺激IL-6和lL-8分泌水平增高。TNF-α是銀屑病的關(guān)鍵炎性介質(zhì)[21]，靳艷玲等[22]采用清熱涼血方(生地黃、馬齒莧、金銀花、土茯苓、赤芍、紫草根、知母、莪術(shù)、苦參、牡丹皮)治療銀屑病，治療后,研究組TNF-α、IL-17、IL-6水平及疼痛評(píng)分、皮膚病生活質(zhì)量量表評(píng)分、銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)評(píng)分均低于對(duì)照組。嚴(yán)張仁等[23]用涼血解毒透表方(土茯苓、生地黃、紫草、鬼箭羽、莪莫、丹參、浮萍、金銀花、連翹、淡竹葉、牡丹皮、 白鮮皮、僵蠶、苦參、青黛、甘草)治療尋常型銀屑病，結(jié)果顯示，涼血解毒透表法可顯著降低銀屑病患者外周血TNF-α水平，提示涼血解毒透表中藥具有抗TNF-α、抑制白細(xì)胞的趨化反應(yīng)，進(jìn)而具有調(diào)整KC異常增殖分化和降低肌體炎癥反應(yīng)的作用。

4.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號(hào)通路[24]

STAT3是調(diào)節(jié)肌體免疫應(yīng)答反應(yīng)的一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在介導(dǎo)KC異常增殖與凋亡的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，[25]STAT由INF-γ和IL-6激活，通過(guò)參與Th17細(xì)胞分化、KC過(guò)度增殖與異常分化、延遲細(xì)胞凋亡、激化肌體炎癥反應(yīng)與真皮血管增生等病理過(guò)程，在銀屑病發(fā)病中起關(guān)鍵作用。其表達(dá)與銀屑病皮損的程度密切相關(guān)[26-27]，溫柔等[28]用清熱解毒，涼血活血作用的銀屑平丸(生地黃、牡丹皮、丹參、紫草、半枝蓮、大青葉、白花蛇舌草、女貞子、旱蓮草、麥冬、白鮮皮、山藥、甘草)治療21例尋常型銀屑病患者，8周后，用免疫組化法檢測(cè)其治療前后皮損STAT3、P-STAT3的表達(dá)，并與20例整形切除術(shù)后的正常皮膚相比較.結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀屑平丸治療組治療前皮損STAT3、P-STAT3的表達(dá)較正常組相比明顯升高，治療后皮損STAT3、P-STAT3的平均灰度值較治療前表達(dá)明顯下降，說(shuō)明在銀屑病中存在高表達(dá)的STAT3、P-STAT3，并與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。推測(cè)銀屑平丸通過(guò)降低STAT3、P-STAT3的表達(dá)水平,調(diào)節(jié)銀屑病中KC的過(guò)度增殖和細(xì)胞凋亡,改善銀屑病對(duì)肌體的損傷。張潤(rùn)田等研究[29]發(fā)現(xiàn)，異?；钴S的JAK1/STAT3信號(hào)通路的是銀屑病患者形成血熱證臨床表現(xiàn)的重要因素。陳曦等[30]以消銀解毒方治療植物血凝素(PHA)和IL-6誘導(dǎo)人急性 T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株(Jurkatt)淋巴細(xì)胞建立T細(xì)胞異?；罨难獰嶙C銀屑病病理細(xì)胞模型，中藥組相較于對(duì)照組可以明顯觀察到JAK1、STAT3、GP130的蛋白和mRNA表達(dá)量的下調(diào)，提示消銀解毒方顆粒通過(guò)抑制JAK1/STAT3信號(hào)通路開(kāi)放進(jìn)而抑制異?；罨腡細(xì)胞在治療銀屑病中發(fā)揮其治療作用。

5 小結(jié)

隨著時(shí)代發(fā)展與環(huán)境改變，當(dāng)代疾病譜已發(fā)生了巨大變化，新的疾病、新的癥狀日益增加，對(duì)醫(yī)學(xué)發(fā)展和疾病診療提出新的挑戰(zhàn)。近年來(lái)毒邪理論受到廣泛關(guān)注，相關(guān)研究在理論上已基本完備，其歷史沿革、病因病機(jī)等已基本闡明，現(xiàn)代對(duì)于涼血解毒法治療銀屑病的臨床研究如火如荼，臨床治療效果良好。本文對(duì)基于經(jīng)典毒邪理論，一方面為中醫(yī)藥復(fù)方精準(zhǔn)治療銀屑病提供理論基礎(chǔ)，另一方面對(duì)現(xiàn)代研究進(jìn)行綜述以為涼血解毒法尋找治療靶點(diǎn)，以進(jìn)一步豐富與拓展經(jīng)典毒邪理論在難治性皮膚科疾病的應(yīng)用。