唐 紅，白小瓊

（重慶市藥品技術(shù)審評認(rèn)證中心，重慶401120）

藥品流通是藥品質(zhì)量生命周期的重要環(huán)節(jié)，為加強(qiáng)藥品流通質(zhì)量管理，規(guī)范藥品經(jīng)營行為，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》，原重慶市食品藥品監(jiān)督管理局制定了《重慶市藥品批發(fā)企業(yè)經(jīng)營許可和認(rèn)證檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)（暫行）》，對藥品企業(yè)經(jīng)營活動作出了明確規(guī)定和要求，但各地在實際現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)仍存在較多問題［1-4］。為此，對重慶市2018年至2019年檢查涉及整改要求的報告進(jìn)行歸納分析，以期為相關(guān)人員在新形勢下藥品經(jīng)營企業(yè)現(xiàn)場的合規(guī)性檢查提供參考。

1 缺陷項目統(tǒng)計

對涉及整改的45家藥品經(jīng)營現(xiàn)場檢查報告進(jìn)行匯總，發(fā)現(xiàn)缺陷條款551條，無嚴(yán)重缺陷項，主要缺陷項目285條（涉及26項條款），一般缺陷項目266條（涉及118項條款）。其中502條（91.11%）出現(xiàn)問題，按問題數(shù)量排序依次為質(zhì)量管理體系和文件、人員與培訓(xùn)、設(shè)施與設(shè)備及驗證、計算機(jī)系統(tǒng)、購銷及售后管理、收貨與驗收、儲存與養(yǎng)護(hù)、運輸與配送管理等。

2 常見問題及分析

2.1 崗位職責(zé)

該類問題較突出，主要表現(xiàn)：1）崗位工作職責(zé)遺漏，如經(jīng)營毒性中藥品種的企業(yè)未單獨設(shè)置毒性藥品管理崗位職責(zé)，且企業(yè)常易忽略銷售人員崗位職責(zé)；2）崗位職責(zé)設(shè)置僅體現(xiàn)在制度中，相關(guān)人員并無實際操作權(quán)限，如質(zhì)管部負(fù)責(zé)人無不合格藥品確認(rèn)審評等內(nèi)容，財務(wù)人員無不合格藥品報損權(quán)限等；3）計算機(jī)系統(tǒng)權(quán)限授權(quán)遺漏，如企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人無內(nèi)審、首營企業(yè)和品種審核、不合格藥品確認(rèn)等內(nèi)容的審批權(quán)限，養(yǎng)護(hù)員無溫濕度系統(tǒng)維護(hù)管理和可疑藥品鎖定權(quán)限；4）特殊藥品在計算機(jī)系統(tǒng)管控上未授權(quán)，如含特殊藥品復(fù)方制劑回執(zhí)單權(quán)限缺少授權(quán)項。

2.2 人員資質(zhì)、培訓(xùn)開展及健康體檢

《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》《重慶市藥品批發(fā)企業(yè)經(jīng)營許可和認(rèn)證檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)（暫行）》對相關(guān)崗位人員的學(xué)歷、專業(yè)、從業(yè)資格和接受培訓(xùn)、培訓(xùn)效果等方面均作出了具體要求，人員資質(zhì)、培訓(xùn)和健康體檢一旦出現(xiàn)問題，就無法保障藥品經(jīng)營能力。檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、采購員、驗收員、養(yǎng)護(hù)員學(xué)歷和資歷方面均不滿足相應(yīng)要求，如收購地產(chǎn)中藥材的驗收人員無中藥學(xué)中級以上專業(yè)技術(shù)職稱。

培訓(xùn)方面主要問題：1）不全面，未能包含崗位職責(zé)相關(guān)技能要求，對轉(zhuǎn)崗員工未進(jìn)行新崗位培訓(xùn)，未對冷藏、冷凍藥品運輸工作人員進(jìn)行法律法規(guī)和專業(yè)知識培訓(xùn)和考核；2）效果不佳，員工對崗位職責(zé)不夠熟悉，如養(yǎng)護(hù)員不能熟練操作計算機(jī)查詢藥品數(shù)量和養(yǎng)護(hù)情況，生物制品專管員對冷藏藥品裝箱操作不熟悉；3）記錄不完善，如培訓(xùn)計劃、培訓(xùn)通知、培訓(xùn)照片、培訓(xùn)考核及培訓(xùn)評價等內(nèi)容不完整。

直接接觸藥品人員每年需進(jìn)行健康體檢。檢查中發(fā)現(xiàn)，部分直接接觸人員未進(jìn)行健康體檢或檢查項目不全的情況，如中藥材驗收和養(yǎng)護(hù)人員，未做視力、色盲檢查，生物制品、蛋肽類藥品直接接觸人員未做皮膚病、傳染病檢查。

2.3 質(zhì)量管理體系及相關(guān)文件

其最大問題在于制定的企業(yè)制度不完善，修訂或更新不及時，特別是有新的法律法規(guī)出現(xiàn)時未補(bǔ)充相關(guān)內(nèi)容［5］。檢查中發(fā)現(xiàn)，部分小規(guī)模企業(yè)的相關(guān)人員對藥品相關(guān)法規(guī)不熟悉，為了應(yīng)付檢查請中介代勞，導(dǎo)致接受檢查時對質(zhì)量體系文件不熟悉、答非所問，人員素質(zhì)較低，亦無能力按實際情況再修訂，使藥品經(jīng)營環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題。

1）質(zhì)量管理體系

企業(yè)質(zhì)量目標(biāo)：主要為目標(biāo)未貫穿到藥品經(jīng)營活動的全過程，目標(biāo)責(zé)任分解不到位，內(nèi)容未能將人員培訓(xùn)、計算機(jī)管理系統(tǒng)、設(shè)施設(shè)備維護(hù)、冷藏運輸［6］、不合格藥品處理、養(yǎng)護(hù)、溫濕度系統(tǒng)管理等全部納入，也未明確相關(guān)考核方式的檢查執(zhí)行情況。

內(nèi)審：（1）企業(yè)自認(rèn)為經(jīng)營非常完美、零缺陷；（2）內(nèi)容不完整，易遺漏計算機(jī)系統(tǒng)、驗證管理、運輸與配送等環(huán)節(jié)，未針對內(nèi)審中的缺陷逐條分析或分析不透徹，不能有效落實整改；（3）流于形式，如某企業(yè)內(nèi)審內(nèi)容涉及“公司配備有車載冷藏柜、有冷藏要求的使用冷藏柜運輸”，但該企業(yè)經(jīng)營范圍并無冷藏藥品，甚至有企業(yè)提供的近幾年內(nèi)審不合格項基本一致，未將內(nèi)審中發(fā)現(xiàn)的問題作為風(fēng)險點進(jìn)行有效評估、控制、溝通和審核；（4）質(zhì)量體系關(guān)鍵要素發(fā)生變更后內(nèi)審開展不及時，如企業(yè)負(fù)責(zé)人變更或文件體系修訂后未及時進(jìn)行專項內(nèi)審。

供貨和購貨審計：（1）流于形式，在檢查中發(fā)現(xiàn)某企業(yè)將質(zhì)量信息通報確定為假藥的供應(yīng)商審核判定為“合格/首選供應(yīng)商”；抄襲供應(yīng)商評價的情況，如對無藥品生產(chǎn)的經(jīng)營性供應(yīng)商的評估結(jié)論為“該企業(yè)擁有幾條生產(chǎn)線，生產(chǎn)能力如何”等描述。（2）不齊全，無供貨單位或缺少供貨單位的質(zhì)量體系評價計劃和評估報告，特別是針對委托配送企業(yè)，評審表中無委托配送單位對供貨單位的評價內(nèi)容。（3）不及時，與供貨企業(yè)停止業(yè)務(wù)往來后，既無供應(yīng)商退出機(jī)制，也無停止原因分析評審記錄。

風(fēng)險評估：（1）未定期開展或評估不完善，評估僅有總分而缺少過程的原始記錄、判定標(biāo)準(zhǔn)；（2）風(fēng)險等級的確定無數(shù)據(jù)支撐，且評估后未進(jìn)一步細(xì)化控制措施；（3）對質(zhì)量風(fēng)險評估理解不到位，缺乏針對性，缺少關(guān)鍵環(huán)節(jié)風(fēng)險評估，如冷鏈藥品運輸、財務(wù)資金管理、委托運輸?shù)拳h(huán)節(jié)；（4）部分企業(yè)未采用前瞻或回顧的方式對經(jīng)營環(huán)節(jié)出現(xiàn)的風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核等，風(fēng)險把控不嚴(yán)。

2）質(zhì)量管理體系文件

體系文件應(yīng)符合企業(yè)實際，保證各崗位獲得與其工作內(nèi)容相對應(yīng)的必要文件，如園區(qū)無雙回路供電系統(tǒng)的企業(yè)，應(yīng)配置發(fā)電機(jī)，這就涉及企業(yè)應(yīng)制訂發(fā)電機(jī)操作規(guī)程，規(guī)程內(nèi)容應(yīng)包含發(fā)電機(jī)如何使用、采用何種燃料、燃料的購買方式、儲存要求等。

體系文件在制度文件、記錄、驗收方面存在的問題：（1）制度文件的修訂、批準(zhǔn)、分發(fā)、保管及修改、撤銷、替換等內(nèi)容不滿足要求，發(fā)現(xiàn)問題后未能整體完善，如某企業(yè)發(fā)生質(zhì)量事故時未按相應(yīng)報告及處理管理制度及時開展調(diào)查、分析、處理和建檔等系列工作；文件審核不規(guī)范，如某企業(yè)驗收操作規(guī)程修訂質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽字后才由質(zhì)量經(jīng)理、驗收人員簽字，存在審批倒置問題；未針對修訂后的文件進(jìn)行培訓(xùn)和考核，如經(jīng)營特殊藥品企業(yè)未將涉及的特殊藥品按《麻醉藥品和精神藥品管理條例》《易制毒化學(xué)品管理條例》等法律法規(guī)要求進(jìn)行培訓(xùn)。（2）記錄未堅持真實全面原則，存在事后補(bǔ)現(xiàn)場檢查記錄、隨意涂改無確認(rèn)、記錄不完整等，如某企業(yè)質(zhì)管部未對不合格藥品進(jìn)行確認(rèn)，無不合格審批和處置記錄。（3）驗收操作規(guī)程中未明確抽取樣品的原則和數(shù)量，或未按規(guī)定要求驗收，驗收數(shù)量不足，取樣點不對，或僅有驗收記錄而無驗收開箱痕跡及標(biāo)識等。

2.4 硬件設(shè)施及驗證

經(jīng)營場地：特殊藥品復(fù)方制劑品種未設(shè)專區(qū)儲存，不合格藥品無專用儲存場所，且不能控制性管理，無包裝材料儲存區(qū)域及標(biāo)識，經(jīng)營范圍含中藥材且經(jīng)營地產(chǎn)中藥材的無中藥樣品室（柜），部分有樣品室（柜）的并未收集合格和偽劣樣品，中藥材和中藥飲片混庫存放，貴細(xì)藥材存儲與制度中規(guī)定需單獨存放的要求不一致。

設(shè)備設(shè)施：溫濕度調(diào)控設(shè)備、冷藏車、保溫箱未能與溫濕度自動監(jiān)測系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)，不能保證實時采集、記錄、傳送運輸過程中的溫度數(shù)據(jù)；溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)的驗證和校準(zhǔn)未能包含所有庫房，或驗證報告設(shè)備布局與現(xiàn)場設(shè)備布局不一致；溫濕度校準(zhǔn)證書編碼與企業(yè)現(xiàn)場設(shè)備編碼不一致；保溫箱和冷庫的操作規(guī)程未根據(jù)驗證報告確定的參數(shù)及條件合理配置；空調(diào)老舊，制冷效果不達(dá)標(biāo)，在夏季高溫下庫房溫度不能降至規(guī)定溫度。

公用系統(tǒng)：公用系統(tǒng)不匹配，公用電源功率不能同時滿足所有設(shè)備設(shè)施運轉(zhuǎn)所需。如某企業(yè)配備的發(fā)電機(jī)輸出功率僅為10 kW/h，而該企業(yè)擁有21臺5P功率空調(diào)（注：按能效比為3計算，單臺空調(diào)的功率約為4 kW/h）和15臺辦公電腦，冷庫制冷設(shè)備的備用發(fā)電機(jī)功率不足，且單是空調(diào)的運轉(zhuǎn)都無法滿足。

驗證：未對溫濕度監(jiān)測設(shè)備定期開展驗證；驗證存在偏差，如某企業(yè)冷藏車驗證報告日常溫濕度監(jiān)測終端布點位置與冷藏車實際布點位置相差較大，可能存在更改了監(jiān)控端布點位置而未進(jìn)行重新驗證的情況；做驗證的目的意識缺乏，未按驗證確定的參數(shù)及條件合理使用設(shè)備，如某企業(yè)將冷庫溫度設(shè)置到-40℃，冷藏庫設(shè)置到-20℃，誤認(rèn)為越低越好，影響了冷鏈設(shè)備使用壽命，增加了運行成本，還不能滿足藥品儲存要求。

2.5 軟件（計算機(jī)）系統(tǒng)

一是授權(quán)問題，質(zhì)量管理部未按崗位職責(zé)確定計算機(jī)操作系統(tǒng)授權(quán)，造成授權(quán)過寬或過窄。如質(zhì)管員對商品質(zhì)量信息不合格藥品確認(rèn)具有建立、修改、刪除、確認(rèn)、審核等全部權(quán)限；庫管員對可疑藥品僅有解鎖權(quán)限。二是數(shù)據(jù)不完整問題，如供貨企業(yè)的“印章”“隨貨通行單”式樣未錄入計算機(jī)數(shù)據(jù)庫，在收貨驗收時無法與到貨藥品進(jìn)行比對；藥品基礎(chǔ)信息錄入不全，如遺漏有效期、儲存條件、批準(zhǔn)文號等內(nèi)容，或未對庫存藥品的有效期進(jìn)行自動跟蹤和控制，當(dāng)近效期或儲存條件超范圍時系統(tǒng)不能關(guān)聯(lián)、預(yù)警和鎖定，導(dǎo)致庫存藥品超過效期卻未能下架。離職或新入職員工信息未及時在計算機(jī)系統(tǒng)中更新；在計算機(jī)系統(tǒng)中未編制含特殊藥品復(fù)方制劑回執(zhí)單權(quán)限；溫濕度監(jiān)控數(shù)據(jù)未每日備份，或遺漏、丟失部分?jǐn)?shù)據(jù)，如冷鏈運輸過程在途溫度的缺失。三是計算機(jī)系統(tǒng)管控不力問題，如批準(zhǔn)文號超過效期后仍購進(jìn)和銷售；銷售開票未按崗位職責(zé)進(jìn)行，如由信息員兼業(yè)務(wù)內(nèi)勤進(jìn)入銷售崗位人員賬戶操作開票及確認(rèn)；計算機(jī)登錄密碼過于簡單，易造成密碼管理失效；首營品種采購控制不力，存在無須質(zhì)量負(fù)責(zé)人同意就可采購的情況。四是數(shù)據(jù)達(dá)不到共享要求，不能實現(xiàn)部門之間或個別部門之間的信息共享。

2.6 購銷和售后管理

購銷：購銷藥品時未按要求開具銷售發(fā)票，未做到票、賬、貨、款相符，特別是在少量或拆零藥品的管控上尤為突出；對藥品購買方資質(zhì)審核不嚴(yán)格，將藥品出售給無資質(zhì)的客戶；未審核購貨單位的經(jīng)營范圍或診療范圍，并按相應(yīng)范圍銷售藥品，購貨單位證明文件、采購人員及提貨人員的身份證件未收集齊全；供貨方未對銷售人員銷售品種、地域進(jìn)行授權(quán)。

售后：退貨申請環(huán)節(jié)及不合格處理未分析原因；無兼職或?qū)Ｂ毴藛T負(fù)責(zé)售后投訴管理，投訴處理操作規(guī)程中未明確投訴渠道和方式，如聯(lián)系人、聯(lián)系電話、詳細(xì)地址等內(nèi)容；未指定專職或兼職人員承擔(dān)不良反應(yīng)監(jiān)測和報告工作，對不良反應(yīng)監(jiān)測法規(guī)要求、上報流程不熟悉，不能完成不良反應(yīng)系統(tǒng)操作；召回處置不當(dāng)，如某企業(yè)2016年對復(fù)方丹參片進(jìn)行了召回，但未見上報相關(guān)資料給藥品監(jiān)督管理部門，操作規(guī)程中也未對嚴(yán)重質(zhì)量問題須上報藥品監(jiān)督管理部門作出規(guī)定。

2.7 收貨、驗收及儲存、養(yǎng)護(hù)

收貨與驗收：未按要求驗收，有開箱檢查驗收的藥品未按規(guī)定進(jìn)行上、中、下層分別抽樣，同一批號藥品（開包影響質(zhì)量的除外）記錄上寫明驗收到最小包裝，但現(xiàn)場開箱后發(fā)現(xiàn)所有包裝完整。驗收記錄不全，缺少驗收人簽字和驗收結(jié)論，委托配送時第三方物流對拒收、退回原因記錄缺失。不合格藥品記錄不完整，未查明或記錄不合格原因，也未對其進(jìn)行分析，以便采取預(yù)防措施。不合格藥品處理記錄不完整，無臺賬，無不合格品銷毀審批記錄，無銷毀記錄及監(jiān)督銷毀憑證。

儲存：不同批號、不同供應(yīng)商藥品混垛，垛間距離不滿足要求，中藥材和中藥飲片混放，特殊藥品的養(yǎng)護(hù)未按國家規(guī)定進(jìn)行，如蛋白同化制劑、肽類激素類藥品未設(shè)置專柜存放，負(fù)責(zé)質(zhì)管、驗收的工作人員不滿足相應(yīng)的學(xué)歷或技術(shù)職稱要求。目前，企業(yè)藥品周轉(zhuǎn)快，因此養(yǎng)護(hù)問題較少，但也有個別企業(yè)存在未規(guī)定如何確定重點養(yǎng)護(hù)和一般養(yǎng)護(hù)品種，養(yǎng)護(hù)員未定期對養(yǎng)護(hù)信息進(jìn)行匯總、分析的情況。

2.8 運輸與配送管理

冷藏、冷凍：冷藏藥品缺失啟動到運行、運輸過程數(shù)據(jù)記錄較常見；采用委托運輸?shù)睦滏溗幤?，常見缺失對到達(dá)時間、違約責(zé)任等內(nèi)容的規(guī)定，缺少應(yīng)急預(yù)案；未收集委托運輸企業(yè)車輛年度驗證報告，未對承運方運輸藥品的質(zhì)量進(jìn)行審計；運輸記錄不全，未記載經(jīng)辦人、承運單位、車牌號等相關(guān)信息；冰袋/冰排預(yù)制冷及使用記錄制備、取用記錄不完整，未建立釋冷記錄。

3 改進(jìn)措施建議

隨著藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）認(rèn)證工作的開展，藥品經(jīng)營規(guī)范性持續(xù)改進(jìn)［7］，45家企業(yè)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷項，雖然新的《藥品管理法》取消了藥品經(jīng)營認(rèn)證制度，但取消認(rèn)證不等于放松監(jiān)管，藥品經(jīng)營企業(yè)仍需貫徹GSP要求。藥品經(jīng)營企業(yè)應(yīng)結(jié)合規(guī)模、人員、機(jī)構(gòu)設(shè)置等實際情況制訂制度文件、明確職責(zé)，設(shè)備、設(shè)施方面在滿足硬件條件的同時，應(yīng)做好驗證、校準(zhǔn)、維護(hù)保養(yǎng)并相應(yīng)記錄。采購、銷售、出庫方面應(yīng)嚴(yán)格審核資質(zhì)，做到票、賬、貨、款相符，并完善售后管理。對收貨人員加強(qiáng)培訓(xùn)和考核，做好驗收記錄及不合格品處置記錄，按藥品特性合理儲存、養(yǎng)護(hù)。對于檢查組提出的缺陷項如何預(yù)防再次發(fā)生、如何進(jìn)行風(fēng)險防控、如何就改進(jìn)內(nèi)容進(jìn)行有效培訓(xùn)等問題，應(yīng)認(rèn)真進(jìn)行梳理和整改，進(jìn)一步提升購、銷、存各環(huán)節(jié)的管理質(zhì)量。同時，在新《藥品管理法》實施的背景下，藥品檢查員應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，及時探討檢查中存在的問題，不斷提升個人業(yè)務(wù)能力，通過檢查提出問題，并有針對性地引導(dǎo)藥品流通企業(yè)向更加規(guī)范化、科學(xué)化及合理化的方向發(fā)展。