侯繼秋，曲丹華，王冬雪，朱 曼（.吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長春 004；.吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸科，吉林 長春 004；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 0085）

1 臨床資料

1例18歲女性患者，因咳嗽、咳痰2年余，加重20 d于2018年11月5日入院。2年內(nèi)患者因肺部感染反復(fù)住院6次，查體：T 37.4 ℃，P 88次·min-1，R 18次·min-1，BP 100/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），胸廓對(duì)稱無畸形，無靜脈曲張、肌肉萎縮及骨折，活動(dòng)正常，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限。膝腱及跟腱反射正常。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)10.2×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比46.4%，血紅蛋白120 g·L-1；血生化：ALT 23 U·L-1，AST 19 U·L-1，CR 42 μmol·L-1，BUN 2.66 mmol·L-1，鉀離子4.15 mmol·L-1，白蛋白35.9 g·L-1；輔助檢查：胸部CT：兩肺紋理增多，兩肺見沿支氣管走行的囊狀透光影，兩肺散在多發(fā)斑片狀高密度影，邊界模糊。支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)（華山醫(yī)院）：銅綠假單胞菌、不典型分枝桿菌。既往史：胰腺炎病史9個(gè)月。過敏史：紅霉素（出現(xiàn)皮疹）、頭孢類（皮試陽性）、萬古霉素（出現(xiàn)皮疹）過敏。診斷：支氣管擴(kuò)張合并感染、雙肺肺炎?；颊呷朐航o予美羅培南（1.0 g，bid，ivgtt），莫西沙星（0.4 g，qd，ivgtt），伏立康唑（0.2 g，bid，ivgtt），無明顯好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)示銅綠假單胞菌感染；藥敏示環(huán)丙沙星S，哌拉西林/他巴唑坦S，美羅培南R。亞胺培南R。根據(jù)藥敏結(jié)果停用美羅培南和伏立康唑，患者對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物過敏，加用硫酸多粘菌素B（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50萬單位，批號(hào)：1709803）50萬單位，0.9%氯化鈉注射液100 mL，bid，ivgtt，在靜脈滴注注射用硫酸多粘菌素B約10 min后，患者出現(xiàn)舌頭、手指、四肢麻木、無力等癥狀，肢體活動(dòng)受限，并伴全身瘙癢，立即停用硫酸多粘菌素B，給予地塞米松（5 mg+0.9%氯化鈉注射液20 mL，iv），維生素C注射液（1 g+5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt），葡萄糖酸鈣注射液（1 g+5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt），30 min后患者全身麻木、瘙癢減輕，肢體活動(dòng)受限癥狀有所緩解。鑒于該藥對(duì)治療的必要性，次日在密切監(jiān)護(hù)下加大溶媒用量繼續(xù)應(yīng)用硫酸多粘菌素B（50萬單位+0.9%氯化鈉注射液250 mL，bid，ivgtt），患者再次出現(xiàn)輕微麻木、無力、瘙癢癥狀，肢體活動(dòng)未受限，均可耐受，患者接受多粘菌素B治療一周后，咳嗽、咳痰癥狀好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者因支氣管擴(kuò)張、肺炎入院，給予美羅培南、莫西沙星、伏立康唑、多粘菌素B抗感染治療，本例患者在停用美羅培南、伏立康唑后，靜脈滴注硫酸多粘菌素B過程中出現(xiàn)肢體麻木，活動(dòng)受限，結(jié)合藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，既往使用并用藥物莫西沙星未出現(xiàn)類似反應(yīng)，停用注射用硫酸多粘菌素B后，鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液繼續(xù)應(yīng)用，癥狀緩解逐步消失，可排除并用藥物莫西沙星的影響，鑒于患者對(duì)注射用硫酸多粘菌素B治療的必要性，加大溶媒量后再次應(yīng)用，患者再次出現(xiàn)輕微麻木和瘙癢，肢體活動(dòng)未受限。判定患者出現(xiàn)肢體麻木活動(dòng)受限肯定和注射用硫酸多粘菌素B有關(guān)。

2.2 發(fā)生不良反應(yīng)的可能機(jī)制

多粘菌素B早期因腎毒性及神經(jīng)毒性被限制使用，近年來由于多重耐藥菌的出現(xiàn)及蔓延，于2017年12月在中國重新獲批上市，注射用硫酸多粘菌素B說明書用法用量推薦如下：每天50～100萬單位，分2次給藥，以適量氯化鈉注射液或葡萄糖注射液溶解和稀釋后應(yīng)用，未對(duì)溶媒量做具體要求，多粘菌素B文獻(xiàn)報(bào)道其神經(jīng)毒性發(fā)生率為0～7%，個(gè)案報(bào)道比較少見[1-2]，包括全身或局部肌無力、面部或外周感覺異常、視力障礙、癲癇和共濟(jì)失調(diào)等，還可見頭暈、甚至出現(xiàn)意識(shí)模糊、幻覺等，神經(jīng)毒性作用通常是溫和的，在及時(shí)停藥后就會(huì)消失[3-4]。檢索萬方、CNKI、Web of Science數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年12 月收錄的文獻(xiàn)，尚未有多粘菌素B導(dǎo)致肢體麻木活動(dòng)受限不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道。

出現(xiàn)肢體麻木的神經(jīng)系統(tǒng)毒性考慮是多粘菌素B導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭阻滯相關(guān)，注射用硫酸多粘菌素B可能會(huì)非競爭性抑制乙酰膽堿在神經(jīng)肌肉接頭突觸前的釋放，延遲去極化，消耗鈣離子、誘發(fā)組胺釋放[5]，此外患者第一次應(yīng)用多粘菌素B 50萬單位+100 mL 0.9%氯化鈉注射液，第二次應(yīng)用多粘菌素B 50萬單位+250 mL 0.9%氯化鈉注射液，藥物濃度稀釋后患者不良反應(yīng)減輕，懷疑不良反應(yīng)嚴(yán)重程度和藥物濃度有關(guān)，其明確的機(jī)制還需臨床病例的積累和進(jìn)一步的藥理研究。

綜上，本例不良反應(yīng)提示注射用硫酸多粘菌素B可能引起肢體麻木活動(dòng)受限的不良反應(yīng)，嚴(yán)重程度可能和藥物濃度有關(guān)，建議臨床應(yīng)用多粘菌素B濃度不宜過高，國產(chǎn)多粘菌素B藥品說明書中未有濃度要求，可參考國外說明書50萬單位多粘菌素B加入到300～500 mL 5%葡萄糖注射液溶解后靜脈滴注。